Мингалева Н.В.

Принципы эффективной терапии патологии шейки матки (ШМ)

* Эффективная диагностика.

* Правильный выбор тактики наблюдения.

* Правильный выбор тактики лечения.

Патология ШМ

* LSIL (low-grade squamous intraepithelial lesion) — плоскоклеточное интраэпителиальное поражение низкой степени тяжести.

* HSIL (high-grade squamous intraepithelial lesion) — плоскоклеточное интраэпителиальное поражение высокой степени. HSIL включает CIN II (умеренную дисплазию) и CIN III (тяжелую дисплазию и преинвазивный рак (CIS)). HSIL относится к облигатному предраку ШМ.

Изменения на ШМ, в большинстве случаев, инициируются вирусом папилломы человека (ВПЧ) высокого/низкого онкогенного риска. Инфекция, вызванная ВПЧ низкого онкогенного риска (НОР), часто разрешается самостоятельно вследствие адекватного иммунного ответа. В редких случаях инфекция персистирует, вызывая появление бородавок, доброкачественных папиллом, может участвовать в старте предраковых поражений и других состояний шейки матки.

LSIL может развиваться и на фоне инфицирования типами ВПЧ высокого онкогенного риска.

При подтвержденном LSIL, не всегда обнаруживается ВПЧ высокого канцерогенного риска (ВКР), в очагах LSIL возможно выявление и ВПЧ низкого канцерогенного риска (НКР).

Большинство пациенток инфицированы более, чем одним типом ВПЧ.

Хроническая персистенция вирусных агентов в слизистых оболочках

Приводит к нарушению медиаторных взаимодействий, изменению ангиоархитектоники ткани, активации факторов роста, которые, в свою очередь, инициируют процессы пролиферации клеток и патологического ангиогенеза. При нарушении медиаторных и клеточных взаимодействий, иммунный барьер слизистых оболочек и кожи становится неполноценным, что приводит к активации условно-патогенной микрофлоры (УПМ) и присоединению вторичной инфекции и, в конечном итоге, — усилению воспалительного процесса (Шуршалина А.В., 2009 г).

Проведенный мета-анализ распределения 115 798 ВПЧ-положительных женщинпоказал, что развитие LSIL в разных регионах/континентах связанно с определенными и разными типами ВПЧ ВКР. Поэтому важно определение генотипа HPV для расчета риска перехода от LSIL к злокачественному новообразованию. Наиболее актуальны во многих регионах и различных странах поражения, вызванные 16 и 18 типами ВПЧ, которые вызывают наиболее тяжелые изменения на шейке матки.

Дисплазия ШММКБ-10

* N87.0 Слабовыраженная дисплазия

* N87.1 Умеренная дисплазия

* N87.2 Резко выраженная дисплазия

Термин «дисплазия» был введен Международным комитетом по гистологической терминологии ВОЗ в 1961 году.

Система Bethesda (1988 г) несколько раз пересматривалась.

В системе Bethesda к категории LSIL относятся цитологически выявляемые изменения — слабая дисплазия (CINI) и ВПЧ-индуцированные трансформации эпителия.

Согласно Международной гистологической классификации ВОЗ (4-ое издание, 2014 г.), неоплазии плоского эпителия (плоскоклеточные интраэпителиальные поражения — SIL) подразделяют также на LSIL и внутриэпителиальное поражение HSIL.

Таким образом, плоскоклеточное интраэпителиальное поражение SIL включает:

* LSIL — поражение эпителия легкой степени или CIN-I, ВПЧ-эффект.

* HSIL — поражение эпителия тяжелой степени. Объединяет дисплазию умеренной степени, дисплазию тяжелой степени и внутриэпителиальный рак (CIN-II и CIN-III соответственно).

CIN — цервикальная интраэпителиальная неоплазия (термин введен в 1965 г., в то время подразумевающий гистологическую характеристику).

До появления кольпоскопической терминологии IFCPC (Рио-де-Жанейро), в описании КС также часто в «рутинной практике» врача при описании заключения кольпоскопии дополнительно указывались предполагаемые степени поражения эпителияLSIL и HSIL. Сегодня, после принятия в 2011 году новой кольпоскопической классификации такой необходимости уже нет.

Соответствие терминов в зависимости от классификаций и методов исследования

* Система Папаниколау — 1-ый класс (норма); описательная система ВОЗ — отсутствие злокачественных клеток; CIN — отсутствие неопластических изменений; ТБС (терминологическая система Bethesda) — норма.

* Система Папаниколау — 2-ой класс (метаплазия эпителия, воспалительный тип); описательная система ВОЗ — атипия, связанная с воспалением; CIN — отсутствие неопластических изменений; ТБС — реактивные изменения клеток ASC (ASCUS, ASC-H).

* Система Папаниколау — 3-й класс (дискариоз); описательная система ВОЗ — мб слабая/умеренна/тяжелая дисплазия; CIN — CIN I (койлоцитоз), CIN II и CIN III соответственно; ТБС — LSIL (соответствует CIN I) и HSIL (соответствует CIN II/CIN III).

* Система Папаниколау — 4-ый класс (клетки, подозрительные на рак/карцинома in situ); описательная система ВОЗ — карцинома in situ; CIN - CIN III; ТБС — HSIL.

* Система Папаниколау — 5-ый класс (рак); описательная система ВОЗ — инвазивная карцинома; CIN — карцинома; ТБС — карцинома.

Описывая кольпоскопическую картину, морфолог должен использовать приведенную терминологию ВОЗ, но обязательно с указанием тяжести выявленных изменений, конкретизируя их, что позволит врачу установить точный клинический диагноз, выбрать алгоритм ведения пациентки в соответствии с кодом МКБ-10.

Патологии шейки матки не относящиеся к LSIL

Эктропион ШМ. Это смещение границ цилиндрического эпителия эндоцервикса на влагалищную часть ШМ (своеобразный выворот цервикального канала) у женщин чаще молодого возраста, не имевших беременности и родов. Но м.б. приобретенный/ посттравматический эктропион, который образуется в результате повреждений ШМ, не устраненных или неправильно восстановленых разрывах ШМ после родоразрешения.

Не рекомендуется проводить абляцию/ эксцизию неосложненного эктропиона на ШМ.

Эктропион у ВПЧ-негативных женщин — в отношении развития предрака и рака ШМ неопасен.

Истинная эрозия возникает вследствие воздействия на эпителий ШМ травматических механических, термических или химических факторов (аборты, диагностические выскабливания, применение тампонов и некоторых лекарственных препаратов в форме свечей/вагинальных таблеток, инородные предметы во влагалище, грубый половой контакт). Рекомендована патогенетическая терапия истинной эрозии ШМ в соответствии с причиной, вызвавшей десквамацию эпителия: травма, воспаление, м.б. на фоне возрастной атрофии слизистой.

Физиологическая эктопия.

Эктопия ШМ — это физиологическое состояние, вариант нормы, не требующий аблационного лечения.

Понятие LSIL включает

* Койлоцитоз — ВПЧ эффект на ШМ

* CIN I

* Кондиломы ШМ

Распространенность поражений ШМ различается в популяциях и составляет: для LSIL — 1,5 – 7,7%, HSIL — 0,4-1,5%.

Клинико-морфологическая классификация

1. Клинические формы ВПЧ — изменения разной степени тяжести визуализируются при осмотре в зеркалах

* Экзофитные кондиломы.

* Симптоматические CIN.

2. Субклинические формы ВПЧ — бессимптомные и невидимые невооруженным глазом поражения ШМ

Выявляются только при кольпоскопии и/или цитологическом/гистологическом исследовании.

Представляют собой интраэпителиальное поражение, связанное с внедрением вируса в незрелые делящиеся клетки базального слоя эпителиального пласта ШМ, что приводит к морфологической перестройке эпителиоцита в ответ на эписомальную репликацию вируса (Манухин И.Б., Минкина Г.Н., 2006 г.).

Формы: плоские кондиломы, малые формы, инвертирующие кондиломы, кондиломатозный цервицит/вагинит.

Опасность представляют ситуации, когда имеет место обнаружение ДНК ВПЧ ВКР.

3. Латентные формы ВПЧ — наличие ДНК ВПЧ, не сопровождающееся морфологическими изменениями в инфицированной ткани.

Выявляется бессимптомное носительство с помощью молекулярно-биологических методов, требующее наблюдения и постоянного контроля состояния эпителия ШМ, влагалища и вульвы. Как правило, специфического лечения не требуется. Однако длительное персистирование одного и того же типа вируса может привести к развитию клинических/субклинических форм ВПЧ с последующей прогрессией до тяжелых степеней CIN.

Возможные проблемы при установлении диагноза

Существует опасность недооценки степени тяжести поражений при наличии более тяжелых изменений. В то же время имеется тенденция переоценки воздействия — длительности и/или интенсивности.

Основная причина — нерегулярные/редкие визиты пациенток к врачу. Решению этого вопроса посвящено большое количество изданных клинических рекомендаций (КР), протоколов диагностики и ведения больных, в т.ч. проект КР «Цервикальная интраэпителиальная неоплазия, эрозия и эктропион шейки матки».

Проект опубликован в открытом доступе и в настоящее время обсуждается специалистами.

Согласно проекту КР «Цервикальная интраэпителиальная неоплазия, эрозия и эктропион шейки матки».

* Цитологическое исследование мазков с экзо- и эндоцервикса с использованием различных методов окраски исторически является первым и основным инструментом скрининга, несмотря на недостаточно высокую чувствительность данного метода для выявления CIN II и более (68,9%), но высокую специфичность (97,2%).

* Цитологическое исследование (традиционная/жидкостная) относится к основным методам диагностики состояния ШМ. Около 10% традиционных цитологических мазков являются неадекватными, что в первую очередь (!) связанно с неправильной техникой забора материала и подготовки препарата.

Правильная техника забора материала для цитологической диагностики

* При наличии воспаления, предварительно проводится лечение.

* Выполнить цитологическое исследование (первичное/повторное) рекомендуется через 1-2 месяца после противовоспалительного лечения, при экстренной ситуации — раньше. Отсроченный забор материала для цитологии обусловлен необходимостью восстановления эпителия.

* Перед взятием материала область забора очищается (убирается слизь и т.д.).

* Зоны для забора: область экзоцервикса, граница между многослойным плоским эпителием (МПЭ) и цилиндрическим эпителием (ЦЭ) — зона стыка/зона «бурь», нижняя треть эндоцервикса.

* Техника — легкий соскоб.

Терминологическая система Бетесда

* Адекватность образца: удовлетворительный (наличие/отсутствие компонента эндоцервикса/зоны трансформации (ЗТ)).

* Неудовлетворительный — причина.

Цитологические изменения в эпителии ШМ, сходные с LSIL, могут возникать вследствие: метаплазии, воспаления, репарации и атрофии.

Жидкостная цитология является более эффективным методом для выявления CIN, прежде всего, ввиду многократного уменьшения числа неадекватных мазков.

Цитология при LSIL

В большинстве случаев инфекция, вызываемая ВПЧ НКР, разрешается самостоятельно вследствие адекватного иммунного ответа. Цитологические изменения при LSIL могут самопроизвольно возвратиться к норме.

Стратегия скрининговой программы

(из нового проекта КР)

1. 18-29 лет — традиционная цитология (ТЦ)/ЖЦ (Пап-тест) 1 раз в 3 года

* Пап-тест ˂ASCUS — повторить Пап-тест через 3 г.

* При наличии ASCUS, показано ВПЧ-тестирование: ВПЧ (–) — повторное ко-тестирование через 3 г., ВПЧ (+) — кольпоскопия.

* Пап-тест ≥ASCUS — кольпоскопия.

2. 30-65 лет: предпочтителен вариант — ко-тестирование (ТЦ/ЖТ+ВПЧ-тест)

*Пап-тест ˂ASCUS и ВПЧ (–) — повторный ко-тест через 5 лет.

* Пап-тест = ASCUS и ВПЧ (–) — повторный ко-тест через 3 года.

* Пап-тест ˂ASCUS и ВПЧ (+) — повторное тестирование через 1 год: Пап-тест ˂ASCUS и ВПЧ (–) — повторный ко-тест через 3 года, ВПЧ (+) или Пап-тест ≥ASCUS — кольпоскопия.

* Пап ˃ASCUS или Пап = ASCUS + ВПЧ (+) — кольпоскопия.

Допустимый вариант на первом этапе ВПЧ-тестирования:

* ВПЧ (–) — повторный ВПЧ-тест через 5 лет;

* При ВПЧ (+) — цитологическое исследование;

* Пап ≥ASCUS — кольпоскопия;

* Пап-тест ˂ASCUS — повторное исследование через 1 год, если через 1 год ВПЧ (+) или Пап ≥ASCUS — кольпоскопия, Пап-тест ˂ASCUS и ВПЧ (–) — повторное тестирование через 3 года.

Положение из проекта: пункт Г4 — рекомендуемый алгоритм скрининга РШМ

* Начало — 18 лет.

* Конец — 65 лет. При условии адекватного предыдущего скрининга в течение 10 лет и отсутствии в течение 20 лет CIN II.

* 18-29 лет — ТЦ/ЖЦ не реже 1-го раза в три года.

* 30-65 лет — ТЦ/ЖЦ+ ВПЧ-тест не реже 1-го раза в 5 лет.

Комментарии

* Залог эффективности скрининга — широта обхвата населения не менее 70%

* Пациентки с иммуносупрессией могут нуждаться в более частом обследовании: ВИЧ-инфекция, длительный прием стероидных гормонов после пересадки органов и других ситуациях.

Рекомендации ряда скрининговых программ:

* выполнять ВПЧ-тест всем женщинам от 30 до 65 лет с целью выявления группы риска рака шейки матки (РШМ) (1А);

* проводить ВПЧ-тестирование с целью выявления РШМ в качестве скринингового метода у всех женщин ˃35 лет с ВПЧ (–) каждые 5 лет, ежегодно — у ВПЧ (+) (1А).

Комментарий: ВПЧ-тестирование целесообразно выполнять всем женщинам ≥30 лет в сочетании с цитологическим исследованием цервикального образца — co-test (Guideline, 2009 г./ ACOG, 2016 г.).

По данным ряда международных исследований, в сравнении с цитологией, скрининг на ВПЧ имеет более высокую чувствительность и выявляет больше случаев CIN шейки матки.

* Квалифицированное тестирование на ВПЧ может рассматриваться как альтернативный первичный скрининг на РШМ по сравнению с текущим методом цитологии.

Цервикальный скрининг

Алгоритм

* Цитология (–) и ВПЧ (–) — рутинный скрининг.

* Цитология (–) и ВПЧ (+) или ASCUS и ВПЧ (–) — повторный скрининг (ВПЧ + цитология).

* ASCUS и ВПЧ (+) или LSIL и выше — кольпоскопия.

Выжидательная тактика должна быть безопасной!

Положение из проекта: пункт 2.4 — инструментальная диагностика изменений на ШМ

При отсутствии возможности проведения расширенной кольпоскопии, возможно использование визуального метода VIA — осмотр ШМ после обработки 3% раствором уксусной кислоты.

В новом проекте КР также указывается на то, что не рекомендуется применять средства, влияющие на тканевой обмен: масло шиповника, облепиховое масло, мазь с содержанием алоэ и др. Они могут способствовать усилению пролиферативных процессов и возникновению CIN даже у молодых нерожавших женщин.

Важно, что обработка ШМ 3% раствором уксусной кислоты при визуальном осмотре

* позволяет эффективно выявлять патологию ШМ при визуальном осмотре в зеркалах.

* используется после забора мазка на цитологию с последующей обработкой ШМ водным р-ром Люголя (эффективно, в т.ч. при визуальном осмотре акушеркой на ФАПе, смотровом кабинете, на приеме врача акушера-гинеколога). Появление АБЭ при обработке 3% уксусом при визуальном осмотре и отсутствие прокрашивания этого участка р-ром Люголя свидетельствует об изменениях на ШМ.

После получения заключения цитологии, такая пациентка направляется на кольпоскопию.

* Визуальный осмотр с забором цитологии носит название «целевой онкоосмотр» ШМ.

CIN I-II-III, включая преинвазивный рак ШМ (CIS), чаще не имеют характерных клинических проявлений.

Однако визуальный метод не позволяет точно определить тяжесть интраэпителиальные поражения ШМ, но в ряде случаев может помочь выявить серьезные поражения экзоцервикса. Для установления окончательного диагноза требуется правильно взятое и грамотно описанное цитологическое исследование мазков с экзо- и эндоцервикса, результат ВПЧ-тестирования, кольпоскопия, прицельная биопсия ШМ с морфологическим исследованием.

Цервикальная интраэпителиальная неоплазия

Группа заболеваний, характеризующихся нарушением созревания, дифференцировки и стратификации МПЭ ШМ. CIN трех степеней инициируются персистирующей инфекцией, вызванной ВПЧ ВКР, которая поддерживает прогрессию повреждений до инвазии.

Гистологическая градация тяжести поражений

Зависит от количества и незрелых недифференцированных клеток в эпителиальном пласте (стратификации):

* CIN I — недифференцированные клетки занимают нижнюю треть эпителиального пласта;

* CIN II — незрелые клетки занимают 2/3 толщины эпителия;

* CIN III (включает тяжелую дисплазию/инвазивный рак) — незрелые аномальные клетки занимают ˃ 2/3 толщи эпителиального слоя или всю его толщину, но отсутствует инвазия в подлежащую строму.

Чтобы исключить/свести к минимуму переоценку/недооценку при морфологическом исследовании, в направлении на морфологическое исследование необходимо указать полный предварительный клинический диагноз, возраст пациентки, наличие (если есть) хронического воспалительного процесса, данные ВПЧ ВКР (в случае наличия), цитологии и заключение кольпоскопии.

В своем заключении морфолог должен не только указать LSIL/HSIL, но и описать имеющиеся изменения/степень поражения.

Ранее CIN рассматривалась как единая патология шейки матки, обозначаемая как CIN, однако в настоящее время доказано, что CIN представляет собой два различных биологических процесса: продуктивную папилломавирусную инфекцию (ПВИ) и предраковое состояние.

CIN I

Наиболее часто представляет собой продуктивную вирусную инфекцию, обладает низким злокачественным потенциалом.

Морфологическая картина легкой дисплазии может быть обусловлена различными факторами, в т.ч. хроническим воспалительным процессом различной этиологии.

Рекомендуется проанализировать анамнестические данные с целью выявления факторов риска развития CIN: раннее начало половой жизни, большое число/частая смена половых партнеров, большое количество беременностей и родов, наличие иммунокомпрометирующих заболеваний (ВИЧ, гепатиты В, С и Д), иммуносупрессивная терапия, курение, сопутствующие половые инфекции. Такие пациентки относятся к группе здоровья №2.

При контактных кровянистых выделениях из половых путей, уточняется их длительность, хирургические вмешательства на ШМ в анамнезе, наличие ВПЧ-инфекции и оцениваются результаты ранее проведенного цервикального скрининга.

Вне зависимости от возраста, всем пациенткам рекомендуется выполнить ВПЧ-тестирование с цитологическим заключением: ASCUS, ASC-H, LSIL, HSIL (1А).

Целесообразно проведение генотипирования (частичного/полного) и определение вирусной нагрузки для оценки риска прогрессирования CIN до инвазии и выбора тактики ведения/контроля эффективности лечения.

В некоторых исследованиях было показано, что HSIL (CIN III) может развиться уже через 3 года после инфицирования ВПЧ. Среди пациенток с LSIL в 26% случаев выявлена CIN II, 5% — CIN III. В случае утоненного диагноза пациентка берется под диспансерное наблюдение.

LSIL не выставляется в качестве заключительного уточенного клинического диагноза, поскольку оба этих состояния включают в себя несколько патологий (плоская кондилома, субклиническая форма ВПЧ, CIN 1 и др.).

Диагностика

При установке диагноза, для доброкачественных заболеваний ШМ используются коды по МКБ-10: c N84.1 по N88.8. Например, при субклинической форме ВПЧна первое место выносится N88.8 (другие уточненные невоспалительные болезни шейки матки — собирательное понятие), второе — В97.7 (папилломавирусы как причина болезней, не классифицируемые в других рубриках).

Согласно клинико-морфологической концепции развития цервикальных неоплазий, ВПЧ ВКР поражает полипотентные стволовые и амплифицирующиеся стволовые клетки под цилиндрическим эпителием Эктопии в формирующейся ЗТ в ее верхней границей (переходной зоне), а также в расположенном выше канале и эндоцервикальных криптах. Под влиянием ранних генов вируса, физиологический процесс метаплазии приобретает аномальный характер за счет чрезмерной пролиферации незрелых клеток и формирования неоваскулярной сети для трофического обеспечения растущей массы неопластических клеток.

Особенности течения

* CIN I характеризуется высокой вероятностью регрессии и не относится к предраку ШМ.

* Небольшая часть CIN I в последующем действительно переходит в истинные предраковые поражения (CIN II/CIN III), возможно за короткий период времени.

* CIN I может предшествовать РШМ на протяжении нескольких лет/десятилетий. За такой длительный период изменения могут и должны быть выявлены и излечены несложными органосохраняющими эксцизиями еще до развития инвазивного рака.

ВПЧ-инфекция ШМ

1 путь - последовательное развитие диспластических процессов.

2 путь - модель молекулярного переключения — скачкообразно развитие злокачественных процессов.

Невозможно предсказать разовьется ли у женщины РШМ, какая специфическая констелляция патологических путей приведет к РШМ и в какие сроки это произойдет.

N.B. Необходимо помнить, что под влиянием различных факторов (бронхиальная астма, аутоимунные заболевания, стрессовые ситуации и другие факторы), возможно развитие CIN II/CIN III без формирования CIN I.

Ранее пролеченная CIN — конизация ШМ по поводу CIN II-III.

Если после лечения определяются легкие аномальные кольпоскопические признаки на ШМ, уходящие в ЦК, а по результатам морфологии определяется CIN I-II, пациентке проводится повторная конизация ШМ и назначается медикаментозная терапия с целью предупреждения развития рецидива.

Окончательный клинический диагноз устанавливается на основании результатов прицельной биопсии только в случае полной видимости всей зоны стыка эпителиев шейки матки: на первый план выводится более тяжелое патологическое состояние. Поскольку на ШМ могут одновременно выявляться изменения характерные как для CIN I, так и CIN II-III, то необходимо помнить, что у одной и той же пациентки возможно сосуществование разных степеней CIN (!).

Оценка эффективности проведенного оперативного лечения

При гистологическом подтверждении диагноза и отсутствии опухолевых клеток в краях резекции и соскобе из оставшейся части ЦК, проведенный объем хирургического вмешательства считается адекватным.

Если в краях резекции ШМ/соскобе из оставшейся части ЦК обнаруживается HSIL, в ряде случаев показана повторная конизация.

Кондилома

Наряду с классической формой со 2-ой половины 70-х гг. были выделены еще 2 типа ВПЧ поражений ШМ:

* плоская кондилома — часто сочетается с пролиферацией парабазальных клеток ШМ;

* инвертированная кондилома (чаще определяется ВПЧ с НКР) — тенденция к росту в направлении прилежащей стромы с распространением поражения в шеечные крипты (интраэпителиальный и эндофитный типы)

(Кондриков Н.И., 2008 г.)

Происходящие патологические процессы

* Изменения в клетках промежуточного и поверхностного слоев эпителия в сочетании с акантозом и паракератозом.

* Нарушение дифференцировки клеток.

* ↓содержания гликогена.

* Появление клеток разной формы с гиперхромными пикнотичными ядрами и койлоцитоз, двух- и многоядерных клеток

(Кондриков Н.И., 2008 г.)

Проводятся многочисленные исследования для выявления маркеров, позволяющих спрогнозировать прогрессирование и переход LSIL в более тяжелые формы.

В журнале POLOS ONE в 2015 были опубликованы результаты одного из исследований: активация miR-21 связана с цервицитом и ПВИ в цервикальных тканях.

Мета-анализ 26 исследований (2017 г.) показал, что гиперметилирование промотора Р16^INK4a ассоциировано с плоскоклеточным внутриэпителиальным поражением, РШМ и их клинико-патологическими особенностями.

Кольпоскопия

Имеет хорошую чувствительность, но низкую специфичность, что может привести к диагностическим ошибкам. Например, ацето-белая реакция эпителия наблюдается при разных процессах: CIN, воспалительных и/или репаративных изменениях, незрелой метаплазии. Кроме того, порой трудно отличить незрелую метаплазию, нежный АБЭ в связи с воспалительным процессом и др.

Нельзя забывать о необходимости проведения кольпоскопии

при состояниях:

* Аномальная цитология: ASCUS на фоне ВПЧ ВКР, ASC-H, LSIL, HSIL. По результатам, принимается решение о необходимости проведения биопсии ШМ.

* Инфицирование ВПЧ 16 и 18 типами независимо от результатов цитологии.

* Персистенция ВПЧ ВКР.

Диагноз и степень тяжести CIN устанавливается только на основании морфологического исследования.

Результаты цитологического исследования не всегда совпадают с гистологическим диагнозом.

Риск недооценки степени неоплазии по результатам мазков и ограниченных биопсий при ЗТ II типа выше, чем при ЗТ I типа и еще выше при ЗТ III типа. Поэтому необходимо правильно проводить забор материала на цитологическое исследование.

Следует оценивать всю ЗТ (изменения/повреждения) и определять нормальная или аномальная кольпоскопическая картина.

Преимущества современных кольпоскопов: оснащены дополнительными цветными фильтрами (зеленые) для оценки характера сосудистой сети и эпителиального покрова, но, к сожалению, они редко используются. Использование цветных фильтров помогает своевременно выявить изменения не только при ЗТ I и ЗТ II типов, но при ЗТ III типа. Тогда как проведение мультифокальной точечной биопсии ШМ (punch-биопсия) под кольпоскопическим контролем у молодых женщин эффективно лишь при ЗТ I и II типа.

Проводить прицельную биопсию лучше после обработки 3% р-ром уксусной кислоты, поскольку наиболее опасны зоны с ацето-белым эпителием, не окрашиваемые р-ром Люголя.

Фаза менструального цикла (МЦ) для проведения кольпоскопии зависит от клинической ситуации: биопсия/лечение — после менструации, эндометриоз ШМ — до и после менструации. Рекомендуется выполнять КС после получения результатов цитологии.

При невозможности проведения кольпоскопии в условиях ЖК (нет специалиста/ недостаточно навыков у врача), следует выполнить «целевой онкоосмотр» с 3% раствором уксуса и водным раствором Люголя.

При сочетании аномальных кольпоскопических признаков и ВПЧ (+), обязательно проводится прицельная биопсия шейки матки.

Кольпоскопия во время беременности

На 2-ой явке (после получения результатов цитологии), рекомендуется проведение кольпоскопии всем пациенткам, взятым на учет по беременности и выполняется преимущественно врачом участка, владеющим кольпоскопией. При LSIL, цитология проводится каждые 3 месяца.

В диагностике патологий ШМ актуально использование УЗ-исследования, позволяющего выявлять зону локальной гиперваскуляризаци), ограниченное жидкостное скопление в ЦК, полип с сосудистой «ножкой», гиперплазию эндоцервиксаи др.

Тактика ведения пациенток при LSIL (CIN I и плоской кондиломе)

Зависимость от факторов, оказывающих влияние

* Возраст.

* Сопутствующие заболевания ШМ.

* Возможности ЛПУ в рамках ОМС.

* Возможность регулярного наблюдения за пациенткой.

* Мотивация женщины.

* Величина поражения.

* Наследственность.

* Наличие CIN.

* Характер поражения.

* Наличие сопутствующего воспалительного процесса, дисгормонального состояния или аутоиммунной патологии.

* Возможность своевременного обследования и др.

Рекомендуемый подход ведения в условиях современного здравоохранения

* Выполнить кольпоскопическое исследование. Оценка результатов исследования проводится с учетом типа ЗТ и наличия ВПЧ в результатах обследования.

* Наблюдение за пациенткой с учетом выявленной группы здоровья/группы риска

* Взять под диспансерное наблюдение при наличии диагностированного заболевания ШМ.

Ведение женщин с CIN I в биоптате (КР МЗ РФ, 2017 г.)

* Отсутствует гарантия того, что степень поражения ШМ определена верно, поэтому возможно активное прогрессирование заболевания.

* Необходимо активное наблюдение за пациентками с проведением цитологического и кольпоскопического исследований.

* Обязательно определение р16-маркера.

Существует два тактических варианта ведения, основанных на предпочтениях врача и пациента. У молодых женщин с LSIL, доказанной в биоптате (признаки ВПЧ-инфекции, койлоцитоз, CIN I, р16-негативные), и удовлетворительной КС (ЗТ полностью визуализируется), предпочтительна выжидательная тактика: цитология через 6, 12 и 24 месяцев и ВПЧ-тест через 12 месяцев.

Интенсивное наблюдение направлено на оценку эффекта от назначенной консервативной терапии. Хирургическое лечение у молодых женщин можно отложить на 1,5-2 года в виду возможной спонтанной регрессии, но необходимо применять медикаментозное лечение.

Активное ведение с применением абляции/эксцизии рекомендовано при неадекватных результатах кольпоскопии, обширном поражении, персистенции CIN I ˃18 месяцев, возрасте ≥35 лет, нежелании/невозможности женщины посещать врача регулярно.

Биопсия

Показания:

* аномальные цитологические результаты мазков и аномальные кольпоскопические картины;

* выраженные изменения при расширенной КС;

* расхождение результатов цитологии и расширенной КС и другие показания.

Противопоказания: вагинит, цервицит, ИППП.

N.B. Для достоверности результатов рекомендуется взятие нескольких биоптатов из участков с наиболее выраженными изменениями (мультифокусная биопсия).

Способы получения гистологического образца с ШМ

* Точечная: однократная (ограниченная, объем до 5 мм), мультифокусная, расширенная (всего аномального участка, глубиной не менее 6-7 мм).

* Петлевая эксцизия всей ЗТ с небольшой части вышерасположенных крипт полукруглой петлей (LLEZ) глубиной 7-10 мм.

* Конизация треугольным электродом — парусом с иссечением всей ЗТ и максимального количества эндоцервикальных крипт.

Аблация

Показания:

* полная визуализация зоны стыка (ЗТ 1-2);

* отсутствие признаков тяжелых повреждений (CIN II-III, CIS) и подозрения на инвазию;

* нет расхождения между данными гистологического, цитологического и кольпоскопического исследований;

* эндоцервикс не вовлечен в патологический процесс;

* нет признаков поражения эктоцервикальных желез с погружением в них АБЭ кольпоскопически;

* ранее не проводилось хирургического лечения.

Показания для иммуногистохимических исследований

Проводится большое количество работ по поиску потенциальных биомаркеров для диагностики и прогнозирования CIN. На настоящий момент широко используются два биомаркера: Р16 ink4a и Ki67.

Биомаркеры рекомендуется определять для дифференциальной диагностики степени тяжести поражения ШМ: Р16/Ki67 — в ходе имуноцитохимического (ИЦХ) или Р16 иммуногистохимического (ИГХ) исследований.

Положительная экспрессия Р16/Ki67 при ASCUS, ASC-H и LSIL предполагает большую вероятность наличия HSIL.

Тактика в зависимости от результатов

* При инфекциях HPV с низким риском LSIL, обнаруживается очаговое прерывистое окрашивание А/Т Р16 ink4a (без избыточной экспрессии). Характерно для ВПЧ НКР. Допустимо назначение консервативной терапии пациентке с CINI и LSIL с последующим наблюдением над эффективностью лечения (активно выжидательная тактика).

* Меньше случаев LSIL вызвано ВПЧ ВКР и вероятности прогрессии. Эти поражения показывают избыточную экспрессию Р16 ink4a в основной трети эпителия.

Характеристика биомаркеров

* Р16 ink4a — клеточный протеин, принимающий участие в регуляции клеточного цикла (непрямой маркер онкогенной активности ВПЧ). В нормальных эпителиальных клетках Р16 экспрессируется в очень малом количестве и ИГХ не определяется.

* Экспрессия биомаркера пролиферации Ki67 в клетках эпителия применяется для отличия CINI от неизмененного или доброкачественных реактивных поражений плоского эпителия (наиболее часто — воспалительного генеза).

* Сочетанное использование Р16 и Ki67 облегчает определение сущности ВПЧ-процесса.

Лечение CIN I

В проекте новых КРуказывается, что не рекомендовано медикаментозное лечение плоскоклеточных интраэпителиальных поражений в качестве самостоятельного метода. Терапия иммуномодуляторами продуктивного компонента ВПЧ-инфекции, инициирующая и поддерживающая прогрессию CIN I, оправдано лишь в дополнение к эксцизии. Описаны многие методики и препараты: были показаны положительные результаты (низкий уровень доказательности) при использовании инозина пранобекса, интерферонов, аллоферона и некоторых других препаратов. Также применяется Цервикон®-ДИМ в суппозиториях на основе дииндолилметана — единственный препарат с прямым показанием для применения при CIN (ВПЧ-персистирование, LSIL) с длительностью использования до 3-6 месяцев (вводен в проект КР). Является лекарственным препаратом, поэтому может быть указан в назначениях.

Деструктивные методы только для CIN I (согласно КР 2017г).

* Используемые технологии: радиоволновая, аргоноплазменная и СО2 - лазерная вапоризация, криодеструкция.

* Условия проведения: полная визуализация ЗТ (ЗТ I тип — поражения ограничены эктоцервиксом), отсутствие КС-признаков поражения экзоцервикальных желез с погружением в них АБЭ, нет данных о вовлечении эндоцервикса в патологический процесс, ранее не проводилось хирургического лечения ШМ, отсутствие расхождений между данными цитологического, кольпоскопического и гистологического исследований. В остальных случаях и при сохранении CINI даже в возрасте моложе 24 лет, показана эксцизия. Женщинам старше 40 лет с CIN I в биоптате эктоцервикса рекомендуется петлевая эксцизия (2В) ввиду высокого риска синхронных тяжелых поражений, скрытых в канале, вследствие длительной персистенции ВПЧ ВКР.

Петлевая эксцизия ШМ — метод иссечения аномальной ткани тонкими проволочными петлями различных размеров и форм с захватом части цервикального канала. Включает в себя большую петлевую эксцизию ЗТ (полукруглой петлей с небольшой частью ЦК) и электрорадиохирургическую высокочастотную конизацию шейки матки (удаление аномальной ЗТ с более глубоким (1,5 см и более) иссечением эндоцервикальных крипт проволочным электродом в форме паруса).

Микст-инфекции влагалища — ведущие инициаторы воспалительных послеоперационных заболеваний органов малого таза

Ассоциации различных микроорганизмов играют важную роль в поддержании воспалительного процесса во влагалище и развития послеоперационных осложнений. При этом точно установить этиологию инфекционного процесса не всегда возможно, что требует эмпирической стартовой терапии комбинированными препаратами, поскольку по мнению многих авторов, в настоящий момент наметилась устойчивая тенденция сдержанного отношения к монопрепаратам с одним действующим веществом против одного вида возбудителей по причине высокой частоты встречаемости смешанных инфекций.

Преимущества местной терапии вагинитов в предоперационный период

* Отсутствие системного действия.

* Минимизация побочных действий.

* Простота и удобство.

* Отсутствие противопоказаний (исключение — индивидуальная непереносимость).

* Возможность применения у пациентов с экстрагенитальной патологией.

* Быстрое попадание в очаг и быстрое действие.

Актуальны поликомпонентные препараты с широким спектром действия

* Орнидазол: анаэробная флора, в т.ч. возбудители БВ, простейшие.

* Неомицин: неспецифическая флора.

* Эконазол: грибковая флора.

* Преднизолон в низкой дозе: быстро уменьшает симптомы и улучшает картину кольпоскопии, снижает местную реакцию на азолы.

Орнидазол

* Представитель последнего поколения нитроимидазолов.

* Противопротозойное средство с противомикробным действием, активен в отношении: Trichomonas vaginalis, Entamoeba histolytica, Giardia lamblia/Giardia intestinalis, а также некоторых анаэробных бактерий (Bacteroides ssp., Clostridium ssp., Fusobacterium ssp.) и анаэробных кокков (Peptostreptococcus ssp.).

* Механизм действия обусловлен угнетением синтеза и повреждением структуры ДНК возбудителей.

Рекомендовать этот препарат позволяют результаты клинической апробации орнидазола при лечении БВ, проведенной в рамках открытого многоцентрового РКИ, в котором эффективность и безопасность препарата сравнивали с таковыми у метронидазола — «золотого стандарта», рекомендованного Центрами по контролю и профилактике заболеваний (Centers for Disease Control and Prevention, CDC).

Эконазол

* Сочетает в себе противогрибковое действие в отношении дерматофитов (Trichophyton ssp., Microsorum ssp., Epidermophyton ssp.), дрожжевых и дрожжеподобных грибков грибов рода Candida, а также антибактериальным действием в отношении Гр+ бактерий (Staphylococcus ssp., Streptococcus ssp.).

* Механизм действия заключается в подавлении синтеза эргостерола клеточной мембраны грибов, обладает фунгицидным и бактерицидным действием.

* Проявляет чувствительность к Candida non-albicans.

В соответствии с европейским гайдлайном по ведению больных с вагинальными выделениями (IUSTI), а также российским клиническим рекомендациям (КР) «Диагностика и лечение заболеваний, сопровождающихся выделениями из половых путей женщин», эконазол относят к препаратам выбора при КВВ.

Неомицин

* А/Б широкого спектра действия группы аминогликозидов, активен в отношении ряда Гр+ и Гр- аэробных микроорганизмов.

* Низкий риск резистентности, устойчивость микроорганизмов к препарату развивается медленно и в небольшой степени.

Преднизолон

* Дегидрированный аналог гидрокортизона, оказывает противовоспалительное, противоаллергическое и противозудное действие.

* Позволяет быстро устранить зуд, жжение и отек.

* Снижает местную реакцию на азолы — неприятные симптомы, нередко возникающие при использовании местных А/Б средств.

* Обеспечивает комплаентность пациенток к лечению.

* Быстро улучшает кольпоскопическую картину (6-9 дней).

Преднизолона фосфат — «пролекарство», которое не обладает собственной гормональной активностью.

* Не угнетает продукцию собственных эндогенных кортикостероидов, не обладает иммуносупрессивной активностью, не проявляет метаболические влияния (на углеводный, минеральный обмен) и катаболические эффекты (влияние на белковый обмен).

* Гидролитическое превращение «пролекарства» в активное соединение требует участия ферментов, т.е. не происходит спонтанно. Активность этих ферментов возрастает при воспалительной реакции и в очаге воспаления. В отсутствии метаболической реакции, Преднизолона фосфат не оказывает своего действия.

* Фосфаты в норме присутствуют в организме человека и являются биосовместимым веществом. Фосфатная группа — составная часть таких жизненно важных молекул как АТФ, креатинфосфат, глюкоза-6-фосфат.

* Действие Преднизолона фосфата местное, кратковременное, не системное.

Эльжина® содержит в себе все перечисленные компоненты, благодаря которым препарат оказывает комплексное и эффективное воздействие.

Клиническая эффективность препарата

* Эффективно устраняет основные симптомы вагинальных инфекций, сохраняя длительный стойкий результат после проведенного лечения (Савичева А.М. и соавт., 2018г).

* Эффективно устраняет зуд, выделения, дизурию и диспареунию, снижает рН в различных группах пациенток со смешанными вагинальными инфекциями (Т.М. Соколова и соавт., 2019 г).

Такой поликомпонентный препарат дает широкие возможности быстрой терапии в рамках диагностического поиска или подготовки к оперативному вмешательство. Важное преимущество в сложившейся эпидситуации по COVID-19 — минимизация явок к врачу.

Препарат Эльжина® включен в отечественные рекомендации по диагностике и лечению заболеваний, сопровождающихся патологическими выделениями из половых путей женщин. Также в рекомендации IUSTI включен комбинированный препарат, содержащий орнидазол, неомицин, преднизолон и эконазол.

Но эффективность лечения снижается без адекватного восстановления микрофлоры влагалища. В отечественные рекомендации и рекомендации IUSTI в качестве 2 этапа включен препарат, содержащий L.rhamnosus (Лактожиналь®).

При наличии выраженного воспаления, КС не проводится, рекомендуется целевой онкоосмотр, визуальная оценка ШМ с применением уксусной кислоты и назначением противовоспалительного лечения с КС уже после завершения лечения. При неблагоприятной картине и подозрении на рак, КС проводится несмотря на воспаление, но с указанием на неадекватную КС-картину и подробным описанием визуализированных изменений.

Второй этап при помощи препарата, содержащего L.Casei rhamnosus

В настоящее время была выявлена низкая приверженность пациенток к двухэтапной схеме терапии вагинальных инфекций. А применение только первого этапа, становится причиной формирования биопленок G. vaginalis, выработки резистентности к антибактериальным препаратам и как результат — высокой частоте рецидивирования. Поэтому второй этап крайне важен.

Чем опасны биопленки патогенных микроорганизмов

* Обеспечивают физический барьер, который препятствует воздействию иммунной системы хозяина.

* Резервуар хронической инфекции — рецидивы бактериального вагиноза.

* Позволяют переносить генетический материал среди бактерий сообщества, а это может приводить к антибиотикорезистентности.

* Непроницаемы или плохо проницаемы для А/Б средств (устойчивость к А/Б повышается в 10-100 раз).

Доказано, что штамм пробиотика L.Casei rhamnosus (LCR) обладает высокими адгезивными свойствами и способностью разрушать патогенные микробные пленки. Он формирует собственную защитную биопленку, препятствуя адгезии патогенных микроорганизмов, снижая риск рецидивов. Кроме этого, LCR повышает чувствительность к антибиотикам многих патогенных микроорганизмов. Доказано угнетающее действие LCR на УПМ за счет метаболитов «ассистентов антибиотиков» с физиологичным уровне молочной кислоты. Способствует восстановлению микрофлоры, становлению местного иммунитета и поддержанию стойкого клинического эффекта.

По результатам одноцентрового рандомизированного наблюдательного исследования, двухэтапная терапия эффективнее одноэтапной — эффективность лечения клиндамицин + Лактожиналь® сразу после лечения составила 83%, а в группе монотерапии клиндамицином — 35% (в 2,3 раза ниже!).

Важная отличительная особенность L.Casei rhamnosus — устойчивость к антимикробным препаратам и противопротозойным средствам 1 линии терапии БВ! Это позволяет использовать его совместно с антимикробными препаратами.

Результаты многоцентрового открытого рандомизированного сравнительного клинического исследования 3 фазы — совместное применение вагинальных капсул Лактожиналь® и 2% вагинального крема Клиндамицин®

N=150 пациенток репродуктивного возраста с лабораторно и клинически подтвержденным диагнозом БВ.

Выводы

* Совместное применение Лактожиналь® (14 дней) с первого дня терапии антибактериальным препаратом (7 дней) сопоставимо по эффективности с последовательным курсом.

* Лабораторная эффективность совместного применения Лактожиналь® с А/Б достигала 96% через 2 недели после окончания терапии.

* Совместное применение с сокращением курса может повысить комплаентность, а следовательно, и общую эффективность от терапии.

Результаты отражены в инструкции к препарату, которая позволяет использовать его с первого дня А/Б терапии, например сочетать с поликомпонентным препаратом содержащиморнидазол+Неомицин+Эконазол+Преднизолон в низкой дозе.

Таким образом, правильная двухэтапная терапия инфекций влагалища, позволяет быстро и точно выставить диагноз при поражении шейки матки, что особенно актуально при LSIL, который на фоне воспалительного процесса может маскировать имеющиеся более тяжелые поражения.

Вопрос

Нужно ли медикаментозно лечить латентную форму?

В случае впервые выявленного поражения (у ранее обследованной женщины) специфическое лечение не показано. Латентная форма подразумевает только обнаружение ДНК ВПЧ без каких-либо изменений эпителия шейки матки. Поэтому проводится по показаниям только коррекция микробиоценоза влагалища, лечение вагинита при необходимости. Совсем другая ситуация может складываться при длительной персистенции одного и того же типа вируса.Обязательная кольпоскопия.

Проведен разбор ряда клинических случаев.