Савичева А.М.

Основные ареалы человеческого микробиома и заболевания, ассоциированные с их изменением

В последние годы более широко стал изучаться микробиом различных органов и систем человека. Известно, что кожа, ротовая полость, дыхательные пути, половой тракт, плацента и др. имеют отличный микробный состав и ее изменение становится причиной развития различных заболеваний.

Очень подробно изучается микробиом репродуктивных органов и проблемы, ассоциированные с изменением микробного состава: бесплодие, хронические ВЗОМТ, невынашивание беременности, преждевременные роды, перинатальные инфекции, инфекции плода и новорожденного ребенка.

Метагеномные методы изучения микробиома влагалища позволили не только детально описать видовой состав микробиоценоза, но и определить долю каждого вида в микробиоценозе. Это позволило существенно расширить представления о нормальной микрофлоре влагалища.

* Микрофлора влагалища исключительно разнообразна и насчитывает сотни видов бактерий.

* Тем не менее, у большинства женщин, нормальный микробиоценоз влагалища состоит из 4 видов лактобацилл — L. Crispatus, L.Gasseri, L. Jensenii, L. Iners. Однако, до трети здоровых женщин имеют микрофлору влагалища, представленную спектром анаэробных бактерий, ассоциированных с более высоким значением рН (в среднем 5,3).

* Частота встречаемости нелактобациллярного варианта нормальной микрофлоры, существенно варьирует в зависимости от этнической/расовой принадлежности.

* Несмотря на то, что существуют различия в видовом составе нормальной микрофлоры, полагают, что микробиоценоз влагалища здоровой женщины всегда содержит бактерии, способные продуцировать молочную кислоту.

* Нами определено видовое разнообразие вагинальных лактобацилл у женщин репродуктивного возраста, наиболее часто встречающиеся в нашем регионе: L. Jensenii — 46,3% и L. Crispatus — 31,6%.

Протективные свойства микрофлоры влагалища

Микрофлора влагалища играет важную роль в защите влагалища от патогенных микроорганизмов, но один из основных механизмов защиты лактофлоры осуществляется с участием эстрогенов.

* Эстрогены способствуют созреванию эпителия влагалища, влияя на синтез гликогена.

* Гликоген метаболизируется микроорганизмами влагалища до органических кислот (главным образом, молочной кислоты).

* Молочная кислота губительная для патогенных микроорганизмов.

Динамика микрофлоры влагалища

Микробиоценоз влагалища — чрезвычайно динамичная среда с резкими изменениями в видовом составе и в количестве бактерий в ответ на множество факторов. У пациенток с БВ обнаруживается большое количество новых анаэробных бактерий. Кроме этого, бактерия L.inners встречается повсеместно и обнаружена у большинства женщин независимо от их БВ-статуса.

Уровни различных видов лактобацилл быстро меняются в течение одного менструального цикла, и во время менструации отмечается заметное увеличение количества Gardnerella vaginalis и уровня лейкоцитов, что не является свидетельством БВ и не требует лечения. У каждой здоровой женщин количество микроорганизмов во влагалище и их соотношение индивидуально — у некоторых микробиом стабилен в течение менструального цикла на протяжении длительного периода наблюдения, у других постоянно изменяется в зависимости от фазы МЦ.

Типы микробиоценоза влагалища женщин репродуктивного возраста

Отличаются у разных рас.

I тип – доминирование L. Crispatus. Чаще всего встречается среди женщин белой расы.

II тип – доминирование L. Gasseri.

III тип – доминирование L. Iners.

IV тип – «нелактобациллярный». Чаще у темнокожих и латиноамериканок.

V тип – доминирование L. Jensenii.

Доля «нелактобациллярного» типа физиологического микробиоценоза составляет:

* около 10% среди женщин европейской расовой группы;

* 20% — азиатской расовой группы;

* 40% — афроамериканской и латиноамериканской расовых групп.

У беременных доминируют лактобациллы группы L. Delbrueckii (L. Crispatus, L.Gasseri, L. Jensenii, L. Acidophilus, L. jonsonii).

В постменопаузе в вагинальном биотопе превалируют факультативно-анаэробные микроорганизмы. У женщин с ЗГТ доминируют лактобациллы группы L. Casei (L. Paracasei, L. Rhamnosus).

Нарушение микробиоценоза влагалища в период менопаузы

Последовательно развивается ряд изменений, связанных с дефицитом эстрогенов.

1. Снижение выработки эстрогена.

2. Прекращение пролиферации эпителия, истончение слизистой, снижение кровотока и кровоснабжения, фрагментация эластических и коллагеновых волокон, атрофия слизистой.

3. Изменение микробиоценоза: снижение уровня гликогена и колонизации лактобацилл, повышение рН до 5,5-6,8.

4. Рост патогенно и условно-патогенной микрофлоры (УПМ), инфицирование истонченных и атрофических тканей.

5. Развитие патологии влагалища и шейки матки: атрофический вагинит, цервицит с развитием целого ряда симптомов: сухость, зуд, жжение, длительные и рецидивирующие выделения, кровянистые выделения при физической нагрузке и половых контактах, сексуальные нарушения.

Один из ярких представителей микробного сдвига — бактериальный вагиноз (БВ), при котором имеет место снижение количества перекись-продуцирующих лактобацилл и чрезмерное размножение УПМ. При этом лейкоциты в норме, нет болей, зуда, диспареунии и гиперемии. Воспаление отсутствует!

Атрофия вульвы и влагалища при менопаузе

От 25 до 50% женщин при менопаузе испытывают симптомы атрофии вульвы и влагалища: жжение при мочеиспускании, болезненность/кровотечение после полового акта, выделения из влагалища, зуд и жжение. Основная причина — недостаток эстрогенов.

Уровень свободного гликогена у женщин в постменопаузе снижен на фоне дефицита эстрогена, что положительно коррелирует со снижением уровня лактобацилл и более высоким рН.

Прием менопаузальной гормональной терапии способствует изменению состава микрофлоры влагалища с преобладанием лактобациллярной флоры и снижению частоты БВ (5,6% против 31% женщин, не получающих МГТ).

Также у женщин в постменопаузе часто отмечаются рецидивирующие инфекции мочевыводящих путей (более 3 эпизодов в год), и Европейская ассоциация урологов рекомендуется в этом случае наряду с антимикробной терапией, использовать эстриол вагинально (например, крем или свечи Овестин).Такая тактика достоверно снижает частоту рецидивов.

Также показано положительное влияние местной терапии эстрогенами при лечении бессимптомной бактериурии (бактерии кишечной группы более 10⁵КОЕ/мл) у женщин в постменопаузе с СД 2 типа. У женщин, получавших местно эстриол в течение 12 месяцев в 72% случаев посевы оказались стерильными, а частота встречаемости аэробного вагинита составила 19%. Тогда как в группе плацебо, доля стерильных посевов составила 13%, а частота встречаемости аэробного вагинита 68%. Кроме этого, в группе получавшей эстриол местно, БВ и атрофический вагинит практически не встречались.

Эстриол — особый эстроген

* Обладает селективным действием, преимущественно на шейку матки, влагалище, вульву.

* Вызывает усиление пролиферации эпителия влагалища и шейки матки, стимулирует его кровоснабжение.

* Способствует восстановлению эпителия при его атрофических изменениях в периоды пременопаузы и менопаузы.

* Нормализует рН влагалищной среды, микрофлору влагалища.

* Повышает сопротивляемость эпителия влагалища к инфекционным воспалительным процессам.

* Оказывает влияние на качество и количество цервикальной слизи.

Механизмы устранения климактерических симптомов

* Восстанавливает влагалищный эпителий и кровоснабжение, секрецию желез, устраняет сухость и жжение.

* Стимулирует синтез гликогена, восстанавливает микрофлору влагалища, нормализует рН и убирает запах.

* Улучшает состояние стенок сосудов, нормализует кровоснабжение, восстанавливает эластичность влагалища и тонус мышц тазового дна, препятствует опущению стенок влагалища, недержанию мочи.

* Стимулирует секрецию иммуноглобулинов, способствует восстановлению местного иммунитета, препятствует развитию инфекции, включая урологическую.

Эстриол обязательно должен быть включен в терапию урогенитальных расстройств, обусловленных возрастным дефицитом эстрогенов! Было проведено большое количество исследований хорошего качества, указывающих на высокую эффективность эстриола по сравнению с плацебо( доказательная база построена на оригинальном препарате эстриола-Овестине).

Заключение

* Эстрогены играют ведущую роль в поддержании физиологического микробиоценоза влагалища.

* Для восстановления нарушенного микробиоценоза влагалища и устранения клинических симптомов, оправдано назначение именно локальных эстрогенов.

Неинфекционные вагиниты

Квачевская Ю.О.

Нередко приходится сталкиваться с пациентками, которые предъявляют жалобы на рецидивирующие вагиниты, но конкретный возбудитель при этом не обнаруживается, что осложняет и затягивает лечение.

Возможные причины вагинитов

* Инфекции (стрептококки, трихомонады, грибы).

* Атрофический вагинит.

* Десквамативный воспалительный вагинит.

* Реакция «трансплантат против хозяина».

* Токсический эпидермальный некролиз.

* Аллергические или ирритантные вагиниты.

* Травмы (инородное тело, везико-вагинальные/ректо-вагинальные свищи).

* Рубцующийся пемфигоид.

* Болезнь Бехчета.

* Болезнь Крона.

Цитолитический вагиноз

* Клинически сходен с вульво-вагинальным кандидозом (ВВК): признаки воспаления, аналогичные выделения, зуд, диспареуния.

* Лабораторная диагностика: отсутствие T.vaginalis, «ключевых клеток», грибов рода Candida, повышенное количество лактобактерий, малое число лейкоцитов, признаки цитолиза (голые ядра, обрывки цитоплазмы).

* рН 3,5-4,5.

Цитолитический вагиноз является диагнозом исключения, выставляется редко и часто ошибочно назначается лечение ВВК без результата. Поэтому важно внимательно изучить данные, полученные в лаборатории.

Одной из причин, которая может привести к данной патологии является частый прием лекарств, в которых содержатся лактобактерии.

Лечение

* Ощелачивание вагинальной рН при помощи содового раствора.

* Антибактериальная терапия (снижает количество лактобактерий).

Атрофический вагинит

Клинические проявления

* Сухость, раздражение, зуд слизистой влагалища.

* Диспареуния, посткоитальные кровянистые выделения.

* Ассоциирован с постменопаузой и другими гипоэстрогенными состояниями (лактация, искусственная/хирургическая менопауза).

* рН более 4,5.

* Микроскопия мазка: незрелые (парабазальные) в незначительном количестве.

* При кольпоскопии — эрозии, легко кровоточащие слизистые.

Лечение

Системные и/или топические эстрогены. Возможно совместное применение, но эффективность местных препаратов эстрогена выше в лечении урогенитальных расстройств, связанных с эстрогендефицитом.

* Увеличивают индекс созревания.

* Снижают вагинальный рН.

* Усиливают рост субэпителиальных капилляров.

* Усиливают дифференцировку и интеграцию клеток.

* Минимизация доз предотвращает нежелательные эффекты.

* Абсорбция зависит от вида препарата, коррелирует со степенью выраженности атрофии (чем более поражены клетки, тем выше абсорбция; она начинает снижаться по мере восстановления слизистой).

Альтернативное лечение

* Фитотерапия и гомеопатические средства: цимицифуга ветвистая, крапива, корень окопника, корень донга, пустырник, бриония, дикий ямс.

* Витамины D и Е.

* СО2-лазер.

* Пероральный пилокарпин (?).

* Гиалуроновая кислота.

* Интравагинальный дегидроэпиандростерон.

* Пероральные селективные модуляторы рецепторов эстрогенов.

Наиболее эффективное лечение — восполнение дефицита эстрогенов!

Повышение комплаентности пациенток к применению топических эстрогенов

* Снижение гормонофобии: адекватное информирование о безопасности препаратов (местное, фокусное действие на структуры урогенитального тракта).

* Предотвращение развития побочных эффектов:

— Профилактика жжения и раздражения на фоне топических эстрогенов: предварительное лечение инфекций при необходимости; старт с кремовой формы препарата (мягкая консистенция и увлажнение, что обеспечивает более комфортное применение) или защита преддверия и нижней трети влагалища вазелином/нейтральным кремом; при отсутствии противопоказаний, возможен системный прием эстрогенов в течение 1 месяца для повышения резистентности эпителия.

Десквамативный воспалительный вагинит

* Этиология неизвестна.

* Ранее расценивался как проявление красного плоского лишая или других эрозивных дерматозов.

* Сейчас рассматривается специфический стерильный вагинит, возможно, аутоиммунной природы.

В мазках: значительное количество лейкоцитов и парабазальных клеток, отсутствие лактобактерий, незначительное количество смешанной флоры.

Десквамативный воспалительный вагинит — это диагноз исключения (должны быть исключены любые другие причины)

* ВВК: рН менее 4,7, мицелий (гифы), бластоспоры, аминный тест отрицательный, золотой стандарт — культуральный посев.

* БВ: рН 4,7 и более, ключевые клетки, кокко-бациллярная флора, аминный тест-, микроскопия с окраской по Гр.

* Трихомониаз: рН 4,7 и более, трихомонады по микроскопии, аминный тест +/-, ПЦР.

* Атрофический вагинит: рН 4,7 и более, парабазальные клетки, сниженное количество смешанной флоры, аминный тест-, золотой стандарт диагностики — индекс созревания.

* Десквамативный воспалительный вагинит: рН 4,7 и более, парабазальные клетки, высокий уровень лейкоцитов, смешанная флора, диагностика клиническая.

Лечение

* Клиндамицин длительно (в большей степени за счет выраженного противовоспалительного эффекта): крем 2% 5 г вагинально на ночь ежедневно 3 недели, далее 2 р/неделю, 2 месяца или свечи 200 мг вагинально ежедневно 3 недели, далее 2 р/неделю, 2 месяца. Клиндамицин в данном случае имеет дополнительные преимущества, если была упущена инфекционная составляющая.

* Кортикостероиды вагинально длительно (гидрокортизон, суппозитории кортизон ацетат, клобетазола пропионат).

* Дополнительная терапия: флуконазол (150 мг 1 р\неделю) и эстриол в стандартных схемах.

Красный плоский лишай

Клинические варианты

* Папуло-сквамозный вариант — типичные папулы и бляшки с белым кружевным рисунком в области вульварного треугольника и периклиторальной зоны. Может быть частью генерализованного красного плоского лишая.

* Гипертрофированный вариант — наименее частый: белого цвета рубцы и деструкция тканей (похожие проявления имеет склерозирующий лишай). Обычно сопровождается сильным зудом. Плохо поддается терапии.

* Эрозивный красный плоский лишай (вульво-вагинальный и гингивальный синдром) — деструктивный процесс, вызывающий появление рубцов и сращение слизистых оболочек и кожи, появление различных по форме эрозий в сочетании с атрофией.

Может поражаться только влагалище!

Клинические проявления

* Эрозии.

* Рубцевание влагалища (вплоть до полной его облитерации).

* Рубцевание малых половых губ.

* Диспареуния/апареуния.

* Зуд, жжение, дизурия, болезненность.

* Стриктуры пищевода.

* Эрозивный гингивит.

Лечение

Проводится совместно с дерматологами!

* Топические стероиды.

* Метотрексат, гидроксихлорохин, циклоспорин, циклофосфамид азатиоприн, этанерцепт, микофенолат мофетил.

* Хирургические вмешательства (вагинальный адгезиолизис): открытие просвета влагалища. Проводится под анестезией. В послеоперационном периоде длительное использование дилататоров и интравагинальных стероидов.

Реакция «трансплантат против хозяина» с поражением влагалища

* Наблюдается приблизительно у 50-60% пациенток, подвергшихся трансплантации (пересадка костного мозга, стволовые клетки).

* Отсутствует корреляция с системной реакцией «трансплантат против хозяина».

* Может протекать бессимптомно.

* Начало может быть отсроченным — до 8 лет после трансплантации.

* Системная иммунносупрессия не предотвращает реакцию с поражением влагалища.

Клинические проявления

* Боль, жжение.

* Диспареуния/апареуния.

* Дизурия (вестибулярная).

* Гнойные выделения.

* Эрозии.

* Анатомические изменения, адгезии, стриктуры, перетяжки, полная облитерация.

* Клиническая картина аналогична эрозивному красному плоскому лишаю.

Лечение

* Интравагинальные стероиды.

* Интравагинальные и/или системные эстрогены.

* Дилататоры и/или силиконовые вагинальные кольца с/без эстрогенов.

* Хирургические вмешательства (при необходимости).

* Тщательное диспансерное наблюдение за пациентками после трансплантации.

Токсический эпидермальный некролиз

С-м Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз — это тяжелые кожные реакции гиперчувствительности на прием определенных лекарственных препаратов. Пятнистые высыпания быстро распространяются и сливаются с последующим образованием эпидермальных пузырей, некрозом, отторжением поверхностных слоев кожи и слизистых.

Влагалище поражается в 70% случаев и у 28% пациенток наблюдается длительное течение.

Лечение

* Кортикостероиды интравагинально.

* Интравагинальные и/или системные эстрогены (в т.ч. для временного подавления менструации с целью предупреждения гематокольпоса и гематометры при облитерации влагалища).

* Дилататоры (длительно).

* Хирургические вмешательства (при необходимости).

Вопросы

Пациентку длительно беспокоят белые выделения. Неоднократно проводилось лечение ВВК. По данным ПЦР: лактофлора 10⁸, candida 10⁴. Пролечена кетоконазолом. После терапии candida 10⁴, лактобациллы 10⁶. Что можно рекомендовать?

Следует определить чувствительность к антимикотикам и назначать лечение в соответствии с результатами. Рассмотреть длительную (до полугода) противорецидивную терапию.

Может ли быть назначен Овестин женщинам в периоде перименопаузального перехода при наличии симптомов УГА или отдать предпочтение локальным лактобактериям?

Назначение лактобактерий не является патогенетически обоснованным, рекомендуется эстриол местно.

Имеются ли возрастные ограничения к применению эстриола в периоде перименопаузального перехода?

Нет.

Что можно посоветовать женщине в качестве ЗГТ? 55 лет, ФКМ обеих молочных желез с ежегодной эвакуацией содержимого, недержание мочи, артроз, приливы, сухость влагалища, неприятный запах.

ФКМ не является противопоказанием к ЗГТ, при отсутствии подозрений в отношении злокачественного процесса.

Чем лечить ежемесячно рецидивирующий ВВК при резистентности к азолам?

Рекомендуется проведение расширенной антимикотикограммы.

Терапия склерозирующего лихена?

Препараты выбора — глюкокортикостероиды. Но, диагноз должен быть доказан, потому что под маской лихена могут скрываться другие заболевания!

Что можно рекомендовать пациентке 35 лет с раком шейки матки в анамнезе (5 лет назад) для коррекции климактерических симптомов?

Этот вопрос должен обсуждаться с онкологом. При аденокарциноме в анамнезе ЗГТ противопоказана.

Можно ли добавить Овестин к системной МГТ, если у женщины сохраняются генито-уринарные симптомы?

Да, большой нагрузки гормонами не будет. Также следует исключить другие заболевания, которые могут сопровождаться подобными симптомами.

Нужно ли защищать эндометрий прогестероном при местной терапии эстриолом?

Нет. Местный эстриол не оказывает системного эффекта.

Какие стероиды применяются интравагинально?

При тяжелых поражениях клобетазол в разведении с вазелином. Также могут быть использованы более слабые стероиды в форме для ректального применения.

Какой местный эстроген рекомендовать при атрофическом вагините, и какая схема лечения/поддерживающей терапии рекомендуется?

Личные предпочтения — Овестин. 2 недели ежедневно, затем 2 р/неделю.

Требуется ли лечение полового партнера при диагностике бактериального вагиноза?

БВ не является заболеванием, передающимся половым путем, поэтому не требует лечения.