Практические аспекты ведения пациенток с синдромом гиперпролактинемии. Разбор клинических случаев.

Практические аспекты ведения пациенток с синдромом гиперпролактинемии

Кузнецова И.В.

ГПРЛ — это междисциплинарная проблема, решением которой успешно занимаются врачи различных специальностей, однако очень важно понимать рамки компетенций каждого из них и маршрутизировать пациенток к смежным специалистам в соответствии со строгими показаниями.

ГПРЛ — одно из самых распространенных эндокринных нарушений.

* Следует различать первичную ГПРЛ, обусловленную независимым повышением секреции пролактина гипофизом, и вторичную — связанную с нарушением регуляции.

* Цель лечебных мероприятий — не восстановление уровня пролактина, а заболевание, сопровождаемое ГПРЛ или иная клинически значимая проблема пациента.

Большинство женщин с ГПРЛ первично обращаются за помощью к гинекологу.

Отбор пациенток для обследования на предмет ГПРЛ

1. Состояние менструальной и репродуктивной функции:

* Нарушение ритма менструаций (олигоменорея, аменорея, полименорея);

* Бесплодие, связанное с ановуляцией.

2. Состояние молочных желез:

* Галакторея;

* Масталгия, признаки мастопатии.

3. Признаки гиперандрогенизма:

* Гирсутизм;

* Угревая сыпь, жирная себорея;

* Андрогенетическая алопеция.

4. Неврологический статус:

* Головные боли;

* Нарушение зрения.

5. Состояние щитовидной железы (часто заболевания щитовидной железы протекают под гинекологическими масками):

* Симптомы гипотериоидизма;

* Изменения величины и структуры щитовидной железы.

6. Соматический статус и лекарственная терапия:

* Симптомы нефрологического заболевания с исходом в хроническую почечную недостаточность;

* Наличие психического заболевания и применение психотропов;

* Применение медикаментов, потенциально связанных с развитием ГПРЛ.

7. Метаболический статус (должен быть оценен врачом любой специальности):

* Ожирение;

* Нарушения углеводного обмена;

* Дислипидемия.

Когда требуется определение уровня ПРЛ?

* Нарушение ритма менструаций.

* Эндокринное бесплодие.

* Гирсутизм, гипертрихоз, акне, алопеция.

* Патология молочных желез, галакторея.

Распространенность ГПРЛ в популяции женщин с нарушенной фертильностью достигает 30%. Среди причин аменореи, ГПРЛ занимает лидирующие позиции (70%).

План обследования пациентки

1. Определение уровней гормонов в плазме крови:

* ЛГ и ФСГ (уточнение причины нарушения ритма менструации);

* Андрогены, 17-ОПК, ГСПС (уточнение наличия гиперандрогенемии и ее источников как причины нарушения ритма менструации);

* ТТГ (с целью дифференциальной диагностики и\или планированием беременности у пациенток с бесплодием).

2. Биохимический анализ крови (уточнение характера метаболических нарушений):

* Глюкоза, тест на толерантность к углеводам;

* Холестерин, триглицериды, липидограмма.

3. УЗИ:

* Органов малого таза (исключение структурной патологии органов малого таза);

* Молочных желез (исключение структурной патологии).

4. Исследование спермы супруга.

5. Общеклиническое исследование, инфекционный и цитологический скрининг (как часть обязательной прегравидарной подготовки).

Вероятные причины бесплодия и нарушений ритма менструации

* Гиперпролактинемия (при повышении уровня биоактивного пролактина).

* Гиперадрогенизм (при повышении уровней ЛГ, тестостерона, андростендиона при сниженном ГСПГ). Совокупность овуляторной дисфункции яичников и признаков гиперандрогенизма позволяет установить диагноз СПКЯ (при исключении других причин гиперандрогенизма и ановуляции).

НО! Сложность диагностики заключается в том, что ГПРЛ — это одна из причин гиперандрогенизма, а СПКЯ может сопровождаться ГПРЛ.

СПКЯ — аргументы «ЗА»

* Жирная себорея и угревая сыпь при наличии нарушений ритма менструаций рассматривается как признак гиперандрогенизма.

* Уровни ЛГ и андрогенов позволяют говорить о гиперандрогенемии.

* Эхографическая картина, подтверждающая ановуляцию.

СПКЯ — аргументы «ПРОТИВ»

* Клиническая картина нарушений менструальной функции развивается после длительного периода регулярных менструаций.

* При повышенном уровне ЛГ не наблюдается характерного изменения индекса ЛГ\ФСГ (точка отсечения при котором следует определять индекс — уровень ЛГ 10). Критичная точка индекса – 2,5 и больше, что является патогномоничным для СПКЯ. При таком соотношении овуляция не наступит в 100% случаев. Повышенный уровень ЛГ при нормальном уровне ФСГ отражает гиперандрогенемию.

* Эхографическая картина не соответствует поликистозной морфологии.

Вывод: СПКЯ — это диагноз исключения.

Важно! При сочетании ГПРЛ с другими заболеваниями, в том числе и СПКЯ, независимо от того, что было первично, в первую очередь проводится коррекция уровня ПРЛ.

Реализация ГПРЛ в дисфункцию репродуктивной системы

* ГПРЛ подавляет продукцию кисспептина.

* Снижается секреция ГнРГ.

* Снижается секреция ГТ.

* Прекращается/нарушается фолликулогенез (что клинически проявляется аменореей или олигоменореей).

Повышение секреции ПРЛ возникает вторично при гипоталамической дисфункции (длительный стресс, например), сопровождая активацию гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси.

ПРЛ влияет прямо и опосредованно на стероидогенез и может стать причиной гиперандрогении при нормогонадотропном статусе.

Периферические механизмы нарушений фертильности при ГПРЛ

* Нарушение периферического стероидогенеза с формированием гиперандрогенной ановуляции.

— Повышение андрогенного биосинтеза.

— Торможение роста доминантного фолликула в яичнике.

— Нарушение овуляции.

— Снижение секреции прогестерона.

* Нарушение процессов созревания эндометрия, оплодотворения, имплантации и плацентации.

— Избыточная эстроген-зависимая пролиферация.

— Гипопластические процессы.

— Усиление апопотоза в элементах концептуса.

Причины ГПРЛ

* Гипотериоз. В условиях пониженной функции щитовидной железы, повышается секреция тиролиберина, а он в свою очередь стимулирует не только выработку ТТГ, но и ПРЛ.

* Средства и факторы, действующие на дофаминергическую систему: антипсихотические средства, некоторые антидепрессанты, стресс, сигналы из спинного мозга.

* Супраселлярные опухоли и повреждения, патологические процессы с вовлечением воронки гипофиза.

* Пролактиномы, опухоли гопофиза со смешанной гормональной активностью, идиопатическая ГПРЛ.

* Эстрогены (эстроген-продуцирующие опухоли и кисты, лекарства).

* Почечная недостаточность.

Каберголин

Лечебная тактика при ГПРЛ — назначение агонистов дофамина (АД), предпочтительно каберголина (особенно, если речь идет о планирующих женщинах), поскольку он доказал свою более высокую эффективность и комплаентность по сравнению с бромокриптином (результаты систематического обзора и мета-анализа 2011 года, n=743).

Планирующим женщинам следует рекомендовать оригинальный препарат каберголина — Достинекс, имеющий доказательную базу эффективности и безопасности при использовании у женщин с эндокринным бесплодием, обусловленным ГПРЛ.

Достинекс оценивался в клинических исследованиях среди беременных, подтвердивших отсутствие тератогенного эффекта или какого-либо нежелательного воздействия на течение беременности и развитие плода, поэтому не противопоказан в этой категории пациенток.

Все исследования проводились только с применением оригинального препарата, поэтому его замена на дженерики у беременных не приемлема.

Особенности ведения беременности при ГПРЛ

* Наступление беременности на фоне приема Достинекса, раньше планируемых сроков, не является поводом для ее прерывания.

* Агонисты дофамина отменяются с момента подтверждения беременности (после визуализации плодного яйца в полости матки).

* Непреднамеренный прием каберголина во время беременности не является поводом для ее прерывания.

* Уровень ПРЛ во время беременности в норме повышается и не должен определяться с диагностической целью.

* При отсутствии опухоли гипофиза, дополнительные рекомендации по ведению беременности отсутствуют.

Изолированное повышение уровня ПРЛ при отсутствии других явных причин — план обследования

* Повторный анализ крови на пролактин, если нельзя исключить влияние внешних факторов, искажающих результаты исследования.

* Определение уровня прогестерона за неделю до предполагаемой менструации — для уточнения наличия овуляции и полноценности лютеиновой фазы МЦ.

* Оценка сперматогенеза у супруга.

* Исключение структурных изменений органов малого таза по данным УЗИ.

* Стандартный инфекционный скрининг.

Физиологические причины ГПРЛ

* Стресс.

* Прием белковой пищи.

* Половой акт.

* Беременность.

* Лактация и кормление.

* Сон.

* Физические нагрузки.

* Стимуляция соска и др.

Когда пациентка сдавала кровь на ПРЛ, врач должен быть уверен, что она:

* не занималась спортом накануне вечером или утром;

* не голодала накануне, но пришла натощак;

* не курила;

* хорошо переносит процедуру взятия крови;

* не имела контакта с мужем накануне вечером или утром;

* при наличии задержки менструации или аменореи, поставила тест на беременность, и он отрицателен;

* если сохранен МЦ, она пришла в раннюю фолликулиновую фазу (до 7 дня при 28−30-дневном цикле);

* она не осматривала грудь утром и не пальпировала ее;

* не посещала гинеколога или маммолога перед взятием крови.

Важно! Если при повторном исследовании ПРЛ также остается высоким, необходимо определить уровень макропролактина (особенно у бессимптомных пациенток), который в отличие от мономерного не является биологически активным, и не требует лечения.

Микроаденомы гипофиза

У пациенток с ГПРЛ и отсутствием явных причин, рекомендуется проведение МРТ-исследования для исключения/подтверждения аденомы гипофиза. При уровне ПРЛ 6000 мМЕ/л и более, наличие опухоли не оставляет сомнений. При более низких цифрах, необходим диагностический поиск. Следует помнить, что аденома гипофиза не всегда проявляется клинически.

Препарат выбора для лечения микроаденом гипофиза — каберголин.

Рекомендации по продолжительности приема каберголина у пациенток с аденомой гипофиза

Планирующие

* Разрешается беременность после нормализации уровня ПРЛ. Если беременность не наступает самостоятельно, рекомендуются методы ВРТ (старт со стимуляции овуляции кломифен цитратом).

* Во время беременности отслеживать симптомы роста опухоли (головная боль, нарушение зрения).

* МРТ без контрастирования только при подозрении на рост опухоли.

Не планирующие беременность

* Рекомендуется продолжить терапию в течение 2-х лет с отменой при наступлении беременности (по данным многих исследований, 2-летняя терапия позволяет добиться регресса опухолей небольшого размера).

* Разрешается использование любых методов контрацепции, включая КОК.

Заключение

* Клинические портреты больных с ГПРЛ разнообразны и не всегда легко распознаваемы, что создает трудности в диагностике и дифференциальной диагностике.

* Для оказания адекватной помощи врачу-гинекологу следует:

— правильно определять показания к назначению анализа на определение уровня ПРЛ в плазме крови;

— интерпретировать уровень ПРЛ в совокупности всех клинических и лабораторно-инструментальных данных;

— при установлении ГПРЛ, как причины клинически значимых жалоб, назначать лечение дофаминомиметиками (Достинекс);

— направлять к эндокринологу пациенток с макроаденомами гипофиза (вне зависимости от характера жалоб);

— направлять к эндокринологу пациенток без клинически значимых гинекологических проблем (нарушение менструального цикла и бесплодие).

Вопросы

Максимальная дозировка Достинекса при лечении ГПРЛ. Тактика при развитии побочных эффектов?

Назначение высоких доз каберголина — это прерогатива эндокринологов. В гинекологической практике наиболее часто используемая доза — это по 0,5 мг/2 р/неделю (максимум по 1 г/2 р/неделю). Если возникает необходимость назначения более высоких доз, пациентка должна быть направлена к эндокринологу. Побочные эффекты встречаются редко.

Кому рекомендовано принимать Достинекс во время беременности?

Данная категория пациенток находится в компетенции эндокринологов. К ним относятся женщины с макроаденомами (гигантскими) гипофиза у которых отсутствуют данные о размерах/редукции опухоли до зачатия, а также пациентки со значительным ростом аденомы во время беременности.

Как готовить к беременности женщину с макроаденомой, которая ранее получила лечение у эндокринолога?

Если эндокринолог разрешил беременность, все дальнейшие вопросы по мониторингу и лечению макроаденомы, находятся в его компетенции. Акушер-гинеколог в рамках прегравидарной подготовки назначает витаминно-минеральные комплексы и стандартные обследования.

Пациентке 33 года, микроаденома гипофиза, тромбофилия, 2 неудачные попытки ЭКО. Достинекс отменяли. Как поступить при 3-ей попытке?

Достинекс отменять нельзя до обнаружения плодного яйца в полости матки как при самопроизвольной беременности, так и наступившей в результате ЭКО. Это увеличивает шансы на зачатие и прогрессирование беременности. Кроме этого, снижает риск развития гиперстимуляции в программах ЭКО.

ФСГ — 109,4, пролактин — 239, ЛГ — 64,18, эстрадиол — 26,43, АМГ — 0,16. Как вернуть менструацию и фертильность пациентке без приема ЗГТ?

В данной ситуации вернуть менструацию без ЗГТ, а фертильность без донации ооцитов, невозможно. Выставляется диагноз преждевременная недостаточность яичников. Для подтверждения диагноза и исключения ошибки лаборатории, исследования повторяются через 4 недели. ФСГ более 40 подтверждает ПНЯ и требует назначения ЗГТ, поскольку если речь идет о женщине до 40 лет, риск ранней смерти от ССЗ на фоне ПНЯ повышается в 5 раз.

Тактика ведения женщины с микроаденомой гипофиза и бесплодием, если она принимает Достинекс уже 3 года и уровень ПРЛ в норме?

Тактика в рамках протокола ведения пар с бесплодием. Возможно, присутствует мужской фактор, трубно-перитонеальный и т.д.

Может ли постоянный стресс обуславливать постоянно высокий уровень ПРЛ?

Теоретически да, но скорее всего, на фоне стресса уровень ПРЛ будет варьировать. Если он остается стабильно высоким с соответствующей клинической картиной, может быть выставлен диагноз «идиопатическая ГПРЛ» и назначен Достинекс в минимальных дозах. Наличие признаков передозировки и выраженное снижение ПРЛ свидетельствует об ошибочном диагнозе.

Длительность приема Достинекса у женщины с идиопатической ГПРЛ, не планирующей беременность?

Ориентировочно 2 года. Если планируется беременность — до нормализации менструального цикла и уровня ПРЛ.

Уровень ПРЛ остается высоким, несмотря на повышение дозы Достинекса, МЦ 33-39 дней. Дальнейшая тактика?

Дальнейшая тактика зависит от основных составляющих. Есть ли опухоль гипофиза? Если да, важно добиться ее редукции и снижения уровня ПРЛ — пациентка должна быть проконсультирована эндокринологом. Изначальная продолжительность МЦ? Если удалось сократить до 33-39 и добиться овуляции — это клинически значимый результат и уровень ПРЛ в данном случае второстепенен. Следует исключить и другую сопутствующую патологию, которая может сопровождаться нарушением МЦ. Также важно убедиться в том, что ГПРЛ не обусловлена макропролактинемией.

Ответственность врача при ухудшении состояния пациентки с ГПРЛ на фоне приема КОК?

ГПРЛ не включена в противопоказания согласно критериям приемлемости назначения контрацепции. Незначительное повышение ПРЛ на фоне приема КОК является клинически незначимым и не влияет на течение основного заболевания.

Ваше отношение к препаратам, содержащим плоды прутняка обыкновенного (витекса священного)?

Положительное, но нужно понимать, что эти препараты не могут служить альтернативой синтетическим дофаминомиметикам. Могут использовать при незначительной ГПРЛ (например, стресс-индуцированной).

По данным литературы последних двух лет, сочетание миомы матки и ГПРЛ встречается очень часто. Ваш клинический опыт?

Распространенность миомы матки очень высока и параллельно с ней может встречаться и ГПРЛ, но нельзя говорить, что они взаимосвязаны. Это два разных заболевания. Связь между ними может существовать, например, при развитии стресса на фоне выраженных клинических проявлений миомы матки, что в свою очередь, может привести к ГПРЛ. В данном случае возможно назначение препаратов витекса священного.

Женщине 32 года. Бесплодие в течение 4 лет. Эндометриоз (эндометриома удалена 2 года назад). Уровень ПРЛ 758. На фоне приема агонистов дофамина снизился с повторным ростом после отмены препарата. По данным УЗИ в правом яичнике доминантный фолликул (10мм), в левом кистозное образование до 15 мм (эндометриома?). Дальнейшая тактика?

Учитывая то, что бесплодие при ГПРЛ ановуляторное, в данном случае речь идет об эндометриоз-ассоциированном бесплодии и тактика должна быть соответствующей. ГПРЛ у такой пациентки с большой долей вероятности стресс-индуцированное на фоне эндометриоза (часто встречается). Рекомендуется оценка АМГ и направление пациентки на ВРТ при его низких значениях и исключение мужского фактора. При нормальном уровне АМГ — 3 цикла аГнРГ с последующим направлением на ЭКО. Рецидив эндометриомы 15 мм клинически незначим.

СПКЯ (олигоменорея, гиеперандрогения, ановуляция), субклинический гипотериоз, гипоэстрогенемия, гипопрогестеронемия, инсулинорезистентность. ПРЛ чуть выше нормы (32 нг/мл). Назначены: L-тироксин, метформин, циклическая гормональная терапия. Стоит ли назначать дополнительно Достинекс?

Назначение циклической гормональной терапии у пациентки с СПКЯ необоснованно. Если она планирует беременность, в течение 3-х месяцев применяется L-тироксин и метформин, витаминно-минеральные комплексы, фолиевая кислота 5 мг (с учетом метформина). Если беременность не наступает, проводится стимуляция яичников. Оснований для назначения Достинекса нет.

Женщине 46 лет, перименопауза, климактерический синдром средней степени, ПРЛ повышен. Нужно ли его снижать и как сочетать это с МГТ?

Уровень пролактина требует коррекции, если он ассоциирован с какими-либо клиническими проявлениями. «Лечить анализы» не стоит. В перименопаузе ГПРЛ является следствием снижения уровня эстрогенов и не требует коррекции. Назначается только МГТ.

Уровень ПРЛ, который может стать показанием для назначения Достинекса?

Показанием к назначению Достинекса является не повышенный уровень ПРЛ, а наличие диагнозов: микро- или макропролактинома гипофиза, идиопатическая ГПРЛ. При макропролактиноме Достинекс назначается с целью редукции размеров опухоли вне зависимости от уровня ПРЛ. При микроаденоме и идиопатической ГПРЛ не с целью снижения уровня ПРЛ, а для решения клинически значимой ситуации: бесплодие, нарушение МЦ и т.д.

Пациентке 25 лет, избыточного веса нет, МЦ регулярный, бесплодие более 5 лет, АМГ менее 1, ПРЛ 60 нг/мл, низкий овариальный резерв, неудачная попытка ЭКО (не получен ни один ооцит), гиперплазия эндометрия — 9 мм на 5 день цикла (подтверждена гистологически).

Наличие регулярного цикла не исключает ановуляцию, поэтому важно определить наличие/отсутствие овуляции. Провести соответствующий диагностический поиск причины ГПРЛ и исключить: гипотериоз, прием лекарственных средств, микроаденому гипофиза и т.д. При отсутствии причин, выставляется диагноз идиопатическая ГПРЛ и назначается Достинекс. Гиперплазия — вторичное состояние, которое будет нивелировано после коррекции основной причины.

Пациентке 28 лет, ИМТ 31,2. МЦ регулярный с момента установления, клинических признаков ГПРЛ нет, но ПРЛ — 1886, макропролактин — 23% (обследование в рамках прегравидарной подготовки). При повторном исследовании через месяц: ПРЛ — 303, макропролактин — 3%. Овуляция есть (тесты + фолликулометрия). Все гормоны в норме, незначительная дислипидемия. Считать ли данное состояние ГПРЛ или можно отнести повышение уровня ПРЛ к действию стресса во время забора крови? Необходимы ли дополнительные исследования и в каком объеме?

Дополнительные исследования не нужны, клинических признаков ГПРЛ нет, вероятнее всего повышение ПРЛ связано со стрессовой ситуацией или другими физиологическими факторами.

Пациентка принимает Достинекс по ¼ таб./неделю в течение трех лет. При отмене препарата, уровень ПРЛ вновь повышается. Планирует беременность. В этом случае продолжить прием Достинекса до наступления беременности?

Да, препарат принимается до подтверждения факта беременности.

Какой уровень 17-ОПК считается патологически значимым и стоит ли обращать на него внимание при незначительном повышении и нормальному уровне других гормонов?

17-ОПК — это метаболит, который расходуется на синтез других гормонов, поэтому его изолированное определение не имеет клинического значения. Он используется в диагностике неклассической формы ВДКН после стимуляции АКТГ.

Можно ли рассматривать назначение фитопрепаратов при уровне ПРЛ не более 1000-1200 мМе?

Если исключены пролактиномы гипофиза и идиопатическая ГПРЛ, а повышение уровня ПРЛ связано с гипоталамической дисфункцией, может быть рассмотрен прием фитопрепаратов.

Можно ли применять Достинекс во течение всей беременности?

Если отмечен рост опухоли — да, но это должна быть клинически значимая ситуация. Все проведенные исследования не обнаружили тератогенного эффекта на фоне применения Достинекса.