Уважаемые коллеги! Количество бесплодных браков в России в некоторых регионах превысила критический уровень, поэтому важно отчетливо понимать все проблемы, имеющиеся в данной категории пациентов, чтобы повысить качество оказания медицинской помощи и добиться наступления беременности. В материалах к данной лекции вы сможете ознакомиться с основными причинами бесплодия, с которыми приходится сталкиваться в ежедневной практике и с алгоритмом ведения бесплодных пар в зависимости от причины.
ВЕБИНАР СЛЕДУЮЩИЙ
ВЕБИНАР
Тезисы
Современный портрет пациентки с бесплодием
Калинина Н.Г.
Бесплодие — это отсутствие зачатия при регулярной половой жизни без какой-либо контрацепции у женщин до 35 лет в течение 1 года или на протяжении 6 месяцев в возрасте 35 лет и старше (ВОЗ).
Доля бесплодных браков на территории РФ колеблется от 8% до 17,5% и не имеет тенденцию к снижению (уровень в 15% является критическим и приобретает государственное значение). Неспособность иметь детей изменяет психологическую адаптацию в обществе и ведет к снижению качества жизни.
Причины бесплодия
По классификации ВОЗ различают 16 причин мужского и 22 причины женского бесплодия.
* Мужской фактор — 30%.
* Эндокринное бесплодие — 30%.
* 20% — сочетанное бесплодие.
* 3% — иммунологическая несовместимость.
* Остальные случаи — бесплодие неясного генеза.
По данным МЗ РФ количество бесплодных пар за последние годы увеличилось, что требует принятия определенных мер.
Особенности и проблемы, связанные с планированием беременности на сегодня
* Позднее материнство.
* Истощение яичников и донорские программы.
* Отложенное материнство.
* ВРТ для одиноких.
* Сохранение фертильности у онкологических пациентов.
* Эндометриоз.
* Тромбофилия как причина невынашивания.
* Мужской фактор.
Отложенное материнство
В ряде стран Европы большое количество женщин впервые рожает в 40 лет. В РФ за последние годы возраст первородящих увеличился с 23 до 27 лет. Причинами позднего материнства могут быть как социальные, так и медицинские причины.
Влияние возраста на репродуктивный потенциал женщины
* Уменьшается количество ооцитов, начиная с 35 лет, особенно выраженно после 40 лет (более 80% ооцитов с генетическими дефектами).
* Накапливаются соматические и гинекологические проблемы, обуславливающие развитие бесплодия и риски невынашивания беременности.
* Увеличивается риск рождения детей с хромосомной патологией.
* Увеличиваются акушерские осложнения при вынашивании беременности.
* Снижается эффективность программ ЭКО.
Среднее количество фолликулов в период новорожденности составляет 1 млн и уменьшается к возрасту менархе до 250 тыс. Ежедневно примордиальный пул фолликулов покидает большое количество фолликулов, в зависимости от возраста и их запас иссякает примерно за 10 лет до наступления менопаузы.
Наиболее оптимальный возраст для зачатия — это 20-30 лет, после 35 лет вероятность наступления беременности значительно снижается, приближаясь к нулю после 40 лет. Кроме этого, значительно возрастает риск рождения ребенка с с. Дауна, который составляет 1:1600 родов в 20-22 года и 1:30 родов после 40 лет. Соответственно увеличивается и частота выкидышей. Также в возрасте после 35 лет увеличивается частота акушерских осложнений и материнской смертности.
Даже ЭКО имеет ограниченную эффективность у пациенток старшего репродуктивного возраста, и если частота наступления беременности до 34 лет составляет 35,9%, то в возрасте 40 лет и старше — всего 14,4%, а частота родов около 8%.
Необходимое количество ооцитов для получения одного эуплоидного эмбриона в зависимости от возраста (ASRM)
* Ооциты донора — 5.
* До 35 лет — 6.
* 35-37 лет — 8.
* 38-40 лет — 10.
* 41-42 года — 18.
* Cтарше 42 лет — 30.
Хромосомные аномалии — одна из причин неудачных попыток ЭКО и невынашивания
* До 70% случаев потерь беременности.
* 5-7% случаев мертворождений.
Риск появления ребенка с анеуплоидией даже если оба родителя здоровы составляет 5%.
Методы ВРТ в решении проблем бесплодия
Показания для ЭКО
* Любые формы женского и мужского бесплодия.
* Невынашивание беременности.
* Предрасположенность к врожденным генетическим заболеваниям. В этом случае особую ценность представляет предимплантационное генетическое тестирование (ПГТ). ПГТ является ранней профилактикой врожденных и наследственных заболеваний — снижает вероятность рождения больного ребенка и повышает эффективность ЭКО.
Показания к ПГТ
* Возраст матери старше 35 лет, а отца старше 40 лет.
* Наличие в семье ребенка с хромосомной патологией.
* Высокий риск рождения больного ребенка — 25%.
* Выбор HLA-совместимого эмбриона при необходимости трансплантации стволовых кроветворных клеток.
* Выбор резус-отрицательного эмбриона при риске развития резус-конфликта.
* Неудачные попытки ЭКО.
* Замершие и неразвивающиеся беременности в анамнезе.
* Тератозооспермия.
Возможности ПГТ
* ПГТ-А — на анеуплоидии: с. Дауна, Эдвардса и т.д.
* ПГТ на моногенные заболевания: муковисцидоз, спинальная мышечная атрофия и т.д.
Преимущества ЭКО с ПГТ
* Повышение эффективности ЭКО в среднем на 30%.
* Снижение риска прерывания беременности на ранних сроках в 3-4 раза.
* Снижение затрат на лечение бесплодия за счет уменьшения числа неудачных попыток.
Подходы к лечению бесплодия у женщин старшей возрастной группы
* Эффективность программ ЭКО с использованием собственных ооцитов сохраняется до 43 лет при условии наличия нормальных показателей овариального резерва.
* В случае криоконсервации ооцитов — возраст не более 38 лет, возможность получения не менее 10 ооцитов в течение 6 месяцев.
* В случае сохранения фертильности старше 38 лет — криоконсервация эмбрионов.
* Согласие пациентки старше 40 лет на проведение ПГТ эмбрионов в случае переноса суррогатной матери.
* Отсутствие противопоказаний к вынашиванию беременности (соматическая и гинекологическая заболеваемость).
Эндокринное бесплодие
Ведущий критерий — хроническая ановуляция.
* Гипоталамогипофизарная недостаточность.
* Гипоталамогипофизарная дисфункция.
* Яичниковая недостаточность.
* Врожденная гиперплазия коры надпочечников.
* Гипотериоз.
Нередко в последние годы приходится сталкиваться преждевременным истощением функции яичников, когда в 30-35 лет овариальный запас уже исчерпан, поэтому целесообразно определять его на этапе планирования беременности.
Как определить овариальный резерв
1. Клинические данные: возраст, анамнез, оперативные вмешательства на яичниках.
2. Гормональные тесты, определяющие овариальный резерв.
* Базальный уровень ЛГ и ФСГ, эстрадиола, ингибина-В.
* Уровень АМГ (наиболее чувствительный маркер).
3. 3D-УЗИ в репродукции.
* Измерение объема яичников.
* Подсчет числа антральных фолликулов.
* Допплерометрия перифолликулярного кровотока и кровотока в маточных артериях.
Факторы риска преждевременной недостаточности яичников
* Наследственность: ранняя менопауза по линии матери до 45 лет повышает риск развития менопаузы у дочери на 7-8 лет раньше; возраст матери при родах и течение 1 триместра беременности.
* Хирургические вмешательства на яичниках.
* Хирургия органов малого таза.
* Эндометриоз яичника (токсическое действие гетеротопий на ткань яичника).
* Последствия воспалительного процесса в малом тазу (склероз, нарушение кровоснабжения яичников).
* Аутоиммунная патология, но важнее АИТ.
* Стресс: гормональный (аборт), токсический, анорексия, физические и психологические нагрузки.
АМГ
Представитель семейства трансформирующих факторов роста-β. Секретируется гранулезными клетками преантаральных и малых антральных фолликулов и отвечает за переход покоящихся примордиальных фолликулов в фазу активного роста, а также за выбор высокочувствительных ФСГ фолликулов на ранней антральной стадии. Концентрация АМГ не изменяется на протяжении менструального цикла.
Комплексная оценка овариального резерва
* Продолжительность менструального цикла 30-35 дней свидетельствует о высоком овариальном резерве, укорочение цикла на 2-3 дня с годами указывает на снижение резерва.
* Возраст до 35 лет более оптимальный для планирования беременности.
* Критический показатель АМГ — это 1 нг/мл и менее, однако, уровень 2 нг/мл у молодой женщины до 35 лет, является неблагоприятным признаком.
* Количество антральных фолликулов (КАФ) в каждом яичнике менее 5, свидетельствует о сниженном овариальном резерве.
* Уровень ФСГ 10 мМЕ/мл является пограничным и у молодой женщины требует более детального наблюдения.
Синдром ломкой Х-хромосомы — причина истощения яичников
Полные мутации полностью отключают синтез белка, который встречается во многих типах клеток и преимущественно в нервной ткани, поэтому у женщин с с. Ломкой Х-хромосомы наблюдаются различные неврологические расстройства помимо преждевременного истощения яичников.
Овариальный резерв: заключение
* Размер и скорость снижения овариального резерва генетически детерминированы и отличаются у разных женщин.
* Расходование овариального резерва начинается еще до рождения и заканчивается задолго до менопаузы.
* Овариальный резерв невосполним.
* Ооциты находятся в состоянии деления вплоть до овуляции и подвержены действию факторов внешней среды.
* Необъяснимое бесплодие — единственное проявление скрытой и биохимической ПНЯ и мутаций генов репродукции клинически неопределимо.
* Оценивать овариальный резерв и репродуктивные планы женщины необходимо до и после ятрогенного воздействия на яичник.
Донорство ооцитов
В случае донации ооцитов, ребенок является генетически родным только для отца. В настоящее время доноры подбираются таким образом, чтобы свести генетические различия между донором и матерью к минимуму.
Показания
Абсолютные
* Дисгенезия гонад: смешанная форма (кариотип 46, ХУ), с-м Шершевского-Тернера (45, ХО).
* С-м преждевременного истощения яичников или с-м резистентных яичников.
* Посткастрационная аменорея (удаление яичников, лучевая или химиотерапия).
* Естественная менопауза.
Относительные
* Резкое снижение овариального резерва.
* Возможность передачи Х-сцепленных генетических заболеваний.
* Функциональная неполноценность ооцитов будущей матери.
* Неоднократные неудачные попытки ЭКО (низкое качество получаемых эмбрионов).
Отсроченное материнство
Это криоконсервация ооцитов в молодом возрасте с последующим их оплодотворением и переносом в рамках ЭКО при беременности в более позднем возрасте.
Когда используется
* Возраст женщины 30-35 лет, которая не планирует беременность в ближайшее время по разным причинам.
* Сохранение фертильности при наличии у родственниц случаев ранней менопаузы.
* В составе комплексных процедур при ЭКО (заморозка части оплодотворенных эмбрионов).
* Гинекологические и онкологические заболевания, требующие незамедлительного лечения с последующим возможным нарушением репродуктивных функций.
Все этапы программы (обследование, стимуляция, пункция, криоконсервация) занимают около 2 недель. Выживаемость яйцеклеток после разморозки — более 95%.
При заморозке яйцеклетки все обменные процессы в ней останавливаются и качество остается сохранным, т.е. в 40 лет шансы на успех будут аналогичны таковым у 30-летней женщины. Отсутствует однозначное мнение максимальной продолжительности хранения яйцеклеток. На сегодня известны случаи рождения детей спустя 16 лет после криоконсервации.
Возможности ВРТ для одиноких женщин
Согласно законодательству, одинокая женщина имеет право на применение ВРТ при наличии информированного добровольного согласия на медицинское вмешательство.
Среди программ ВРТ для одиноких женщин используется ВМИСД (внутриматочная инсеминация спермой донора).
* Наиболее экономичный метод.
* Проходимые маточные трубы.
* Отсутствие/минимум гормональной нагрузки.
* Эффективность 10-15%.
* Рекомендовано проведение 3-4 процедур (кумулятивный эффект).
При неэффективности ВМИСД или показаний к ЭКО, может быть проведено ЭКО с донорской спермой и/или донорской яйцеклеткой, с донорскими/отказными эмбрионами, ЭКО по ОМС (донорская сперма не входит в перечень бесплатных услуг).
* Соматические и психические заболевания, являющиеся противопоказанием к вынашиванию беременности.
* Врожденные или приобретенные деформации полости матки, при которых невозможна имплантация эмбрионов.
* Опухоли яичников.
* Гиперпластические процессы эндометрия.
* Доброкачественные опухоли матки, требующие оперативного вмешательства.
* Острые воспалительные заболевания любой локализации.
* Злокачественные новообразования любой локализации, в т.ч. и в анамнезе.
Суррогатное материнство
Возможность суррогатного материнства регламентируется законом «Об охране здоровья граждан РФ», который вступил в силу в 2013 г. Он предусматривает право заводить ребенка с помощью суррогатных технологий для семейных пар и одиноких женщин, у которых нет возможности иметь детей по медицинским показаниям. Одинокие мужчины и однополые пары исключены из списка людей, имеющих такое право.
Онкофертильность
Сохранение фертильности у онкологических больных актуально в связи с увеличением выживаемости после лечения и высокой долей онкологических больных репродуктивного возраста: 15% больных моложе 55 лет, из них 26% моложе 20 лет.
В структуре онкологической заболеваемости женщин, наиболее частыми являются злокачественные опухоли репродуктивной системы.
Большинство современных механизмов сохранения фертильности относятся к методам ВРТ.
Способы сохранения фертильности у онкологических больных мужского пола
* Криоконсервация спермы.
* Криоконсервация сперматозоидов, полученных при ретроградной эякуляции, после биопсии яичка.
* Криоконсервация ткани яичка (извитых семенных канальцев).
* Гормональная гонадопротекция — гормонтерапия аГнРГ с целью торможения тестикулярной функции (не нашел практического применения).
Обязательное условие — криоконсервация материала до начала лечения. В практике накоплен большой опыт успешного наступления беременностей, полученных путем инсеминации размороженной спермой (в т.ч. размороженной после 28 лет хранения).
Способы сохранения фертильности у онкологических больных женского пола
* Транспозиция яичника (перемещение яичника из зоны облучения).
* Назначение аГнРГ при химиотерапии.
* Криоконсервация незрелых ооцитов (получение незрелых ооцитов в нестимулированном цикле с последующим культивированием по методике IVM).
* Криоконсервация зрелых ооцитов (стимуляция суперовуляции и витрификация полученных ооцитов).
* Криоконсервация эмбрионов (стимуляция суперовуляции и криоконсервация эмбрионов).
* Криоконсервация ткани яичника и аутотрансплантация (лапароскопическая или лапаротомическая овариоэктомия с криоконсервацией кортекса с последующей ортотопической или гетеротопической аутотрансплантацией после размораживания фрагментов ткани яичника).
Эндометриоз
Одно из наиболее часто встречающихся нозологий в гинекологии, значимо ухудшающей качество жизни.
Суммарная распространенность всех форм эндометриоза среди женщин репродуктивного возраста — 10-15%. Заболеваемость эндометриозом в РФ неуклонно растет (в период с 2009 по 2011 год прирост составил 13%).
В подавляющем большинстве случаев страдают женщины репродуктивного возраста.
* 10-19 лет — 19%.
* 20-29 лет — 46%.
* 30-39 лет — 31%.
* 40-49 лет — 7%.
Распространенность эндометриоза среди женщин с бесплодием — 55-75%. Среди пациенток, обращающихся в клиники ВРТ для проведения ЭКО, более 30% страдают наружным генитальным эндометриозом.
Причины бесплодия на фоне эндометриоза
* Трубно-перитонеальное бесплодие: органическое поражение анатомии маточных труб, функциональное воздействие медиаторов воспаления, постоянная относительная гиперэстрогения в сочетании с прогестероновой недостаточностью.
* Эндокринное бесплодие (ановуляция, НЛФ, синдром лютеинизации неовулировавшего фолликула).
* Иммунные реакции, вызывающие угнетение процесса имплантации бластоцисты в эндометрий или поражение сперматозоидов активированными макрофагами.
Эффективность хирургического лечения в преодолении бесплодия у женщин с эндометриозом
Наиболее эффективный метод — лапароскопия. При I-II степени восстановление фертильности — 20-40%, при III-IV степени — менее 10%.
Частота преодоления бесплодия у женщин с эндометриозом в циклах ЭКО
Частота наступления беременности на 1 стимулированный цикл: I-II ст. — 35-40%, III-IV ст. — 10-15%.
Тактика при эндометриоидных кистах яичников (ЭКЯ)
* Анамнестические данные.
* Размеры кисты (более или менее 4 см).
* Локализация (одно или двухсторонние).
* Возраст женщины.
* Состояние овариального резерва.
Онкологическая настороженность при любом яичниковом образовании!
Тактика преодоления бесплодия у пациенток с ЭКЯ
* При выборе тактики рекомендуется тщательно оценивать возможные риски и ожидаемые преимущества у конкретной пациентки, с учетом ее анамнеза, клинических и объективных данных (4С).
* Исходом любых операций на яичниках априори является снижение овариального резерва (А1а).
ЭКЯ в программах ВРТ (КР, 2019)
Обсуждается вопрос о целесообразности удаления кист до 3 см. Следует учитывать является ли киста рецидивирующей или первичной (необходимость гистологической верификации). В исследованиях ряда авторов было показано, что отказ от удаления рецидивирующей эндометриомы, не превышающей 30 мм перед программой ВРТ, сокращает время ожидания беременности, снижает расходы на достижение результата и риски возможных осложнений операции, особенно на билатеральных кистах.
Алгоритм ведения женщин с ЭКЯ у женщин до 35 лет
* ЭКЯ более 3 см (ранее не оперированная/рецидив) → оперативное лечение (энуклеация капсулы кисты) → оценка овариального резерва → ЭКО, КИО, ИИСМ.
* ЭКЯ менее 3 см (ранее не оперированная/рецидив) → оценка овариального резерва → ЭКО, КИО, ИИСМ.
Мужской фактор бесплодия
Имеет стойкую тенденцию к росту, что отражается на нормативах ВОЗ по данным спермограммы, которые существенно изменились. Значение мужского фактора в бесплодии увеличилось до 50% (25% изолированное мужское бесплодие, 25% — сочетанное).
Виды и причины мужского бесплодия
* Врожденные (муковисцидоз, аномалии развития протока и яичка).
* Приобретенное обтурационное бесплодие (воспаление, травма, инфекция).
* Иммунологическое бесплодие.
* Генетическое (повреждение ДНК).
* Перенесенные заболевания (паротит, туберкулез, хламидиоз, гонорея, трихомониаз).
* Последствия приема лекарств (стероиды, химиотерапия, антибиотики, антиандрогены и т.д.).
Обследование мужчины
Рекомендуется в первую очередь при обращении пары.
Проводится спермограмма и МАР-тест. При наличии отклонений, спермограмма повторно и консультация андролога.
При выраженном снижении фертильности спермы (менее 10 млн сперматозоидов) по назначению андролога проводится молекулярно-генетическое обследование:
* кариотипирование;
* исследование AZF-региона Y-хромосомы;
* исследование мутаций гена CFTR;
* индекс фрагментации ДНК в сперматозоидах.
Привычное невынашивание беременности
Прерывание беременности на сроках от момента зачатия до 37 полных недель.
ВОЗ выделяет:
* самопроизвольные выкидыши (до 22 недель);
* преждевременные роды (с 22 до 37 полных недель с массой плода от 500 г).
Привычный выкидыш — наличие в анамнезе у женщины 2 и более подряд самопроизвольных прерываний беременности в сроках до 22 недель.
Частота невынашивания беременности
* Самопроизвольное прерывание беременности — около 15-20% от общего числа всех выявленных беременностей.
* В ранние сроки (6-8 недель) происходит 40-80% от всех самопроизвольных выкидышей.
* Каждый последующий эпизод невынашивания увеличивает риск повторной ситуации в будущем.
Причины невынашивания
* Пороки развития матки — 12%.
* Аномалии кровоснабжения — 3-15%.
* Эндокринные факторы — 20%.
* Генные и хромосомные нарушения — 5%.
* Инфекционные факторы — 15%.
* ИЦН — 10-17%.
* Иммунологические факторы — 50%.
* Другие — 10%.
Следует обратить внимание на тромбофилии, роль которых очень высока.
Риски тромбофилии
* Осложнения гормональной контрацепции.
* Осложнения МГТ.
* Репродуктивные потери.
* Нарушение имплантации плодного яйца и инвазии трофобласта, что обуславливает преэмбрионические потери и безуспешные попытки ЭКО.
* Тромбозы беременных.
* Плацентарные нарушения: плацентарная недостаточность, СЗРП, ПОНРП, тяжелая преэклампсия.
Показания к тестированию на тромбофилии
* Три и более необъяснимые потери плода на сроке до 10 недель (в т.ч. неудачи ВРТ).
* Хотя бы одна потеря морфологически нормального плода на сроке более 10 недель.
* ПР на сроке до 34 недель из-за декомпенсированной плацентарной недостаточности, преэклампсии, отслойки плаценты.
* Тромбоз в личном или семейном анамнезе.
Косвенные показания к тестированию
* Отслойка хориона в 1 триместре.
* Повышение Д-димера (исходно или в динамике).
* 1-2 потери плода на ранних сроках (наиболее частые причины потерь беременности на ранних сроках — спорадические генетические аномалии).
* Отслойка плаценты, преэклампсия, плацентарная недостаточность, которые не привели к ПР до 34 недель.
* Отягощенный акушерский семейный анамнез.
Объем обследований
* Гомоцистеин.
* Мутации фактора Лейдена, F2 (протромбин) 20210.
* Волчаночный антикоагулянт, антитела к кардиолипину и бета-2-гликопротеину.
* Антитромбин, протеин С, протеин S.
Любые отклонения, требуют консультации гематолога и назначения НМГ.
Расширенный объем исследований
При отсутствии маркеров истинных тромбофилий у женщин с отягощенным анамнезом, возможно определение «атипичных» аутоиммунных антител: к аннексину, протромбину, фосфатидилсерину, фосфатдиэтилэтаноламину, комплексу фосфатидилсерин-протромбин, фосфатидилхолину, ХГЧ.
Вопросы
ВМИСД одиноким женщинам проводится спермой одного донора или нескольких?
Чаще всего это сперма одного донора, что позволяет выбрать другого в следующий раз при неэффективности первого. Каждый раз по желанию может быть выбран другой донор.
Стоимость криоконсервации яйцеклеток?
Около 150-200 тыс.
Обязательно ли оценивать проходимость маточных труб женщинам, не живущим половой жизнью?
Приказ 107н предусматривает оценку проходимости маточных труб. Отсутствие половой жизни не гарантирует достаточной функциональности маточных труб, поэтому в каждом конкретном случае необходим индивидуальный подход с оценкой рисков.
Можно ли одиноким женщинам в возрасте 40 лет начинать ВРТ с инсеминации?
Можно при наличии хорошего овариального резерва, однако в этом возрасте высока доля анеуплоидных ооцитов, что повышает риски развития эмбриона с неправильным хромосомным набором, и об этих рисках женщина должна быть информирована. Наибольшая эффективность с наименьшим риском при выборе ЭКО с ПГТ.
Гормональное обследование для криоконсервации должно быть проведено в том же объеме, что и для ЭКО?
Да, поскольку криоконсервация — это один из методов ВРТ и обследование проводится согласно приказу 107н.
Добрый день! Почему не открывается видео?
ответить