Гестагены в лечении гинекологических заболеваний и бесплодия

Т.А. Назаренко

Наряду с эстрогеном, прогестерон участвует не только в регуляции нормальной деятельности репродуктивных органов, но и всего организма в целом.

Источники прогестерона

• Яичники

• Кора надпочечников

• Желтое тело

• Трофобласт.

Органы-мишени прогестерона

• Классические
  • Яичник

• Матка (эндометрий)

• Молочные железы (во время лактации)

• Гипофиз

• Гипоталамус

• Неклассические
  • ЦНС (поведенческие реакции)

• Сосуды

• Костная ткань

• Кожа.

Выработка прогестерона

Выработка прогестерона в организме является гормонзависимым процессом и максимальная его концентрация достигается во вторую фазу цикла под действием желтого тела. В фолликулярную фазу концентрация прогестерона существенно ниже и обеспечивается его выработка клетками гранулезы под действием ФСГ и тека-клетками под действием ЛГ. Прогестерон не только выполняет свою функцию, но также является предшественником андрогенов и эстрогенов.

Эффекты прогестерона

Гестагенный

Формирование секреторной трансформации эндометрия и «окна имплантации», нивелирование действия эстрогенов.

• Стимулирует секрецию слизи в эндометриальных железах и подготавливает слизистую к имплантации бластоцисты.

• Обеспечивает достаточную глубину, функциональную активность трофобласта и процесс формирования плаценты.

Токолитический

Покой матки во время имплантации и беременности обусловлен действием метаболитов прогестерона. Этот эффект используется в различных гинекологических ситуациях и во время беременности.

• Увеличивается количество β-адренергических рецепторов

• Снижается чувствительность миометрия к окситоцину

• Снижается синтез простагландинов

• Блокируется поступление кальция в клетки миометрия.

Иммуномодулирующий

Препятствует отторжению эмбриона матерью как аллотрансплантата. Эмбрион вызывает иммунную реакцию системой матери. Прогестерон, контактируя с лимфоцитами матери, способствует образованию белка – прогестерон-индуцируемого блокирующего фактора – PIBF (ПИБФ), который и блокирует иммунные механизмы отторжения плода, переключая отторжение на защиту.

Сферы применения прогестерона

• Лечение гиперэстрогенных состояний – гиперплазии эндометрия.

• Лечение ановуляторных нарушений менструального цикла и нарушений лютеинизирующей фазы.

• Лечение эндометриоза (под вопросом)

• Заместительная гормональная терапия

• Контрацепция

• Терапия, направленная на сохранение беременности

• Поддержка посттрансферного периода в программах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ).

Показания к применению препаратов прогестерона

• Дисменорея.
• Предменструальный синдром.
• Нарушение ритма менструаций вследствие ановуляции и недостаточность лютеиновой фазы.
• Дисфункциональные маточные кровотечения.
• Бесплодие вследствие недостаточности лютеиновой фазы.
• Угроза невынашивания беременности.
• Привычное невынашивание беременности.
• Эндометриоз.
• ЗГТ (в пери- и постменопаузе и при задержке полового развития в сочетании с эстрогеном).

Классификация прогестагенов

• зависимости от клинической ситуации используется тот или иной вид прогестерона: натуральный или синтетический. Такое деление является условным и не должно дискредитировать синтетические прогестагены у которых своя область применения.

• Натуральные прогестагены используются во время беременности.

• Прогестерон в масляном растворе 2,5%. Производное натурального прогестерона, соответствует синтезируемому в организме женщины.

• Натуральный прогестерон (Крайнон и Утрожестан) – микронизированый прогестерон.

• Синтетические прогестагены – имеют большее сродство к рецепторам прогестерона в матке и лечат эндометрий, доводя его до состояния атрофии.

• Дидрогестерон (Дюфастон). Аналог натурального прогестерона, используется во время беременности.

• Медроксипрогестерона-ацетат-провера используется для лечения тяжелых гинекологических заболеваний – атипическая и аденоматозная гиперплазия

эндометрия, начальный рак эндометрия, рецидивирующая гиперплазия эндометрия (сложная и комплексная). Входит в состав контрацептивов.

• Норэтистерон. Производные норэтистероидов (норколют, примолют-нор), наряду с производными аллилэстренола (туринал) обладают эстрогенным, минералкортикоидым, андрогенным и анаболическим эффектами. Не применяются во время беременности и при использовании программ ВРТ.

• Дроспиренон. Обладает небольшим антиандрогенным эффектом, который соответствует 13 от эффекта ципротерона ацетата. Обладает низким сродством к рецепторам прогестерона в матке (10%) от натурального прогестерона. Действует на яичники, подавляя выработку эстрогенов. Для лечения гиперпластических процессов не подходит. Эффективность лечения эндометриоза пока изучается.

Оптимальный путь введения прогестерона

Вагинальный путь введения прогестерона является наиболее оптимальным. Он обеспечивает адресную доставку препарата к органу-мишени и стабильный гормональный фон. Отсутствует необходимость в болезненных инъекциях, не возникает аллергических реакций и не развиваются абсцессы, как при внутримышечном введении. Отсутствует эффект первичного прохождения через печень, как при приеме перорального прогестерона.

Дюфастон

• отличие от других прогестагенов, высокоспецифичен

• Не обладает маскулинизирующим действием на плод женского пола.

• Не обладает антиандрогенным действием на плод мужского пола

• Не вызывает гирсутизма, акне, себореи, аллопеции.

• Безопасен при гипертензии и тромбэмболии в анамнезе.

Но

• Уровень дегидрогестерона не тестируется в крови, поэтому невозможно отследить его действие и эффективность и не рекомендуется использовать в программах ВРТ.

• Не всегда вызывает менструально-подобную реакцию.

• При наличии гормональных нарушений, при применении в небольших дозах (20 мг) могут формироваться фолликулярные кисты.

• Метаболизируется в печени.

Утрожестан – микронизированный прогестерон

В отличие от дюфастона, эффективность которого можно лишь косвенно отследить по частоте наступления беременностей, вагинальные формы хорошо изучены и их эффективность доказана. При пероральном приеме наблюдаются выраженные побочные эффекты.

При вагинальном введении

• Быстро абсорбируется

• Первично проходит через матку и эндометрий

• Наблюдается низкая концентрация в общем кровотоке

• Отсутствует системное действие на ранних сроках беременности.

• Но существует необходимость многократного введения препарата и наблюдаются такие побочные эффекты как: чувство «вытекания» препарта, зуда, жжения, гиперемии наружных половых органов.

Крайнон гель (8%)

Форма прогестерона, специально разработанная для вагинального использования – с использованием поликарбофила. Вводится один раз в сутки, обеспечивает целенаправленную доставку в орган-мишень, минуя системный кровоток, и его эффективность не зависит от влагалищной секреции.

Поликарбофил – это специально разработанный носитель лекарственных веществ для вагинального введения.

• Не подвергается «вымыванию» из влагалища в отличие от других препаратов.

• Является слабой кислотой с высокой буферной емкостью – поддерживает РН влагалищах в физиологических пределах, таким образом, способствуя защите от инфекционных агентов.

• Способен абсорбировать воду в количествах, превышающих его собственный молекулярный вес в 100-800 раз, поэтому независимо от секреции влагалища «не вытекает».

• Из-за крупных размеров молекулы, не подвергается всасыванию.

• Не обладает иммуногенностью.

Форма крайнона в виде эмульсии (масло в воде) обеспечивает непрерывное высвобождение прогестерона, что позволяет применять препарат всего один раз в день.

• Прогестерон частично растворяется в масляных фазах.

• В ткани поступает из водной фазы

• Затраченное количество прогестерона восполняется из масляной фазы и служит резервуаром суспензии, что обеспечивает предсказуемый постоянный выброс.

• Могут возникать неприятные выделения, пугающие женщину, о чем необходимо предупреждать ее заранее.

Показания

• Поддержка лютеиновой фазы в программах ВРТ до 12 недели беременности.

• Дисфункциональные маточные кровотечения, обусловленные дефицитом прогестерона.

• Заместительная гормональная терапия (в сочетании с трансдермальными эстрогенами, поскольку они реже приводят к тромботическим осложнениям).

• Нарушение ритма менструаций вследствие ановуляции и НЛФ.

• Угроза невынашивания беременности.

• Гинекологические заболевания и подготовка эндометрия к ВРТ.

• Дисменорея.

• Предменструальный синдром.

Поддержка лютеиновой фазы (ЛФ)

Цель: Обеспечить рецептивность эндометрия и формирование «окна имплантации».

Поддержка лютеиновой фазы индуцированного цикла является постулатом. Несмотря на наличие гиперстимуляции и наличия множества желтых тел, собственного прогестерона недостаточно для обеспечения всех необходимых функций, поскольку деление эмбриона in vitro происходит гораздо быстрее, чем in vivo

Препараты для поддержки ЛФ

• Человеческий хорионический гонадотропин. Используется редко, так как увеличивает риск гиперстимуляции.

• Прогестерон. Используется всегда.

• Эстрогены. Используется лишь в половине случаев.

Факторы, определяющие успех имплантации

• Качество эмбрионов.

• Состояние эндометрия в имплантационный период.

• Синхронизация развития эмбриона и его микроокружения (развитие «имплантационного окна»).

Необходимость поддержки лютеиновой фазы в циклах ВРТ

• Нивелирование отрицательного эффекта агонистов

• Нивелирование отрицательного эффекта антагонистов

• Нивелирование отрицательного действия самой программы контролируемой стимуляции яичников (КСЯ).

• Профилактика потери беременности.

При ВРТ используются нагрузочные программы, подавляющие собственный ЛГ, который должен поддерживать желтые тела в ЛФ, поэтому существует необходимость в назначении экзогенного прогестерона.

Основные вопросы

• Когда нужно начинать поддержку ЛФ?

Со дня пункции. Максимум на следующий день, но не позже.

• Какими препаратами нужно осуществлять поддержку ЛФ? Какой путь введения предпочтителен?

Практически во всем мире используются вагинальные формы микронизированного прогестерона – крайнон и утрожестан.

• Существуют ли объективные критерии, способные служить ориентирами для выбора и модификации тактики ведения ЛФ?

Нет, так как концентрация прогестерона и эстрадиола в ЛФ меняется каждые 4 часа, поэтому проследить невозможно. Существуют общепринятые схемы введения – 1 или 2 аппликатора крайнона в день.

• В течении какого времени продолжать лечение, если наступила беременность?

Гестагенный эффект прогестерона сохраняется до 9 недель. В дальнейшем он может быть назначен при необходимости токолитической или иммуномодулирующей терапии.

Перенос эмбриона: возможности повышения вероятности имплантации

Было отмечено, что во время переноса часто наблюдается тонус матки. Возникает он из-за переживаний женщины и травматического воздействия. И было проведено большое исследование, которое показало, что введение высоких доз прогестерона во время переноса ассоциируется с самой низкой частотой маточных сокращений и с более высокой частотой имплантации.

Терапия, направленная на сохранение беременности

Наряду с остальными симптоматическими средствами, при угрозе невынашивания беременности, микронизированный прогестерон назначается в качестве неотложной помощи вплоть до больших сроков.

Патогенетическое обоснование терапии прогестероном при невынашивании беременности

Необходимые эффекты прогестерона

• Угрожающий самопроизвольный выкидыш
  • 1 триместр: гестагенный, иммуномодулирующий, токолитический.

• 2 триместр: токолитический, иммуномодулирующий.

• Привычное невынашивание беременности
  • Гестагенный, иммуномодулирующий, токолитический.

• 2 триместр: токолитический, иммуномодулирующий.

Анксилитический и нейропротекторный эффекты необходимы на протяжении всей беременности.

Микронизированный прогестерон – высокий профиль безопасности для матери и ребенка

• Применение прогестерона не подвергает опасности здоровье матери и ребенка

• Ни в одном из исследований, включенных в мета-анализ, не было обнаружено отрицательного влияния на мать или на плод.

• За весь длительный период использования препарата не наблюдалось ни одного случая неблагоприятного воздействия на плод.

Вопросы по лекции

• Можно ли назначать туринал вместо крайнона? Эффективность его не ниже.

Если речь идет о подготовке и ведении беременности, то туринал использовать нельзя, поскольку он обладает доказанным тератогенным действием. Несколько десятков лет назад, когда не было микронизированого прогестерона, использовался туринал и родилось большое количество детей с пороками – «туриналовые дети».

• В какой дозе назначается крайнон гель женщинам с заместительной гормональной терапией в переходном периоде? Циклическая терапия, трансдермальный эстроген.

Мы имитируем нормальный менструальный цикл – с первого дня – эстрогены, с 14-15 добавляем крайнон по 1 аппликатору в день, 10 дней.

• Когда восстанавливается менструация после введения депо-праверы?

Все зависит от продолжительности назначения и возраста женщины. Если это молодая женщина и препарат был назначен на 3 месяца, то в течение месяца возможно восстановление менструации. Если это 6 месяцев и женщина более старшего возраста, то гораздо дольше. Если пациентке больше 40 лет, то менструация может не восстановиться вообще.

• Можно ли назначать крайнон гель после 12 недель при угрозе прерывания беременности?

Это препарат идентичный утрожестану, поэтому с медицинской точки зрения его можно назначать также как и утрожестан. Но с учетом отсутствия его регистрации в стране, лучше этого не делать.

• Какой прогестерон лучше назначать при наличии фолликулярных кист?

Дидрогестерон в этом случае не совсем надежен, поскольку часты ситуации, когда он назначается по 20 мг в сутки во вторую фазу, а менструация не наступает и фолликулярная киста 17-22 мм. Поэтому лучше микронизированный прогестерон.

• Существуют ли ограничения при назначении крайнона для поддержки беременности при наличии миомы матки?

Таких ограничений нет.

• Насколько целесообразно назначение дюфастона, утрожестана или крайнона в ВРТ?

Патогенетически посттрансферная поддержка необоснована. Она не помогает, более того, может навредить, потому что рецепторы к прогестерону не формируются, если гормона мало, но при слишком высокой концентрации, также может подавляться процесс их формирования. Назначение этой поддержки – больше психологическое желание добиться беременности, но на практике, частота наступления беременности без поддержки прогестероном не ниже.

• Не снижается ли терапевтическая эффективность крайнона при длительном его применении?

Мы не отмечали такого эффекта, но он возможен. У беременных сложно отследить снижение эффективности, поскольку в 8 недель уже формируется трофобласт.

• Как долго и в каких дозах назначается прогестерон при привычном невынашивании беременности?

До 12 недель обязательно, если беременность спонтанная. Если беременность индуцированная, то до 16 недель, потому что при спонтанной беременности, желтое тело исчезает к 12 неделе, а при индуцированной их много, и они продолжают персистировать. После 16 недели по показаниям. Если это крайнон, то 1 аппликатор в день, утрожестан – 400 мг в сутки.

• До какого срока при индуцированной беременности продолжается прием эстрогена и прогестерона?

Эстроген до 7-8 недели, прогестерон до 16 недели.

• Как назначать прогестерон при обильных кровяных выделениях?

При наличии кровяных выделений, до их стабилизации – переход на масляный прогестерон, после завершения – вагинально крайнон или утрожестан.

• Пациентке 47 лет. Железисто-кистозная гиперплазия эндометрия. Что назначить? Депоправера или норколют?

Если только железисто-кистозная гиперплазия эндометрия без фолликулярных кист и подозрительных очагов, можно назначить норколют и оставить на нем, если обнаружилась положительная динамика через месяц приема. В других случаях лучше назначить депоправеру.

• Может ли наличие гиперкортицизма у девочки быть следствием приема туринала?

В нашей стране исследования не проводились, но в мире были такие работы, и они показывают, что такое возможно, поэтому туринал сейчас не используется. С назначением гормонов у девочки нужно быть острожными, поскольку в период полового созревания явления гиперкортицизма могут быть нивелированы самостоятельно.

• Если доза крайнона сопоставима с 600 мг утрожестана, зачем вводить весь аппликатор?

Аппликатор слишком маленький, делить его невозможно.

• Самостоятельная беременность. Аденомиоз. Скудные кровяные выделения на сроке 5-6 недель. Что назначить такой женщине?

Если есть сердцебиение и беременность прогрессирует, а мазню вы связываете с аденомиозом, значит прогестерон необходим до 12 недели.

• Возможно ли устранить угрозу прерывания с отслойкой плаценты, если назначить дюфастон по схеме: 40 мг одномоментно и затем 30 мг в сутки? Обладает ли крайнон таким же иммунологическим действием, как и дюфастон?

Дюфастон может быть назначен по любой схеме, но четырьмя таблетками вылечить данную ситуацию нельзя. Иммунологическим действием обладает не препарат, а сам прогестерон, поэтому все препараты прогестероны будут иметь иммунологическое действие.

• Возможно ли назначение 1 аппликатора крайнона через день?

Не стоит этого делать, существует схема, которой следует придерживаться. При приеме через день могут возникнуть мажущие выделения и т.д.

• Если беременность индуцированная, но не ЭКО, эстрогены также снимать в 7-8 недель или в другие сроки?

Да, также в 7-8 недель, поскольку на этом сроке формируется трофобласт, и он берет эти функции на себя.

• Целесообразно ли назначение утрожестана на 22-25 неделе при угрозе преждевременных родов до 32-34 недели?

Мое личное мнение – нецелесообразно, хотя есть данные, подтверждающие эффективность такого лечения. Я считаю, что традиционная спазмолитическая и магнезиальная терапия не хуже. И сейчас при назначении утрожестана, все также назначается в комплексе спазмолитик и сульфат магния, поэтому сложно сказать, что оказывает эффект. Думаю, что стоит подождать, чтобы получить больше клинических случаев и составить более полную картину.

• Спонтанная беременность у женщины с синдромом поликистозных яичников после лечения метформином. Стоит ли поддерживать такую беременность прогестероном?

Стоит, потому что спонтанная беременность при СПКЯ только на инсулинсинтетайзерах часто не развивается. Следует назначить микронизированный прогестерон до 12 недель.

• Толщина эндометрия на день переноса – 7 мм. Беременность наступила. Достаточна ли поддержка только крайноном?

Если беременность наступила, значит эндометрий хороший. Его нормальная толщина очень вариабельна. Поддержки крайноном достаточно.

• Стоит ли давать женщине агонисты гонадотропных гормонов на 6 месяцев или визанну после оперативного лечения распространенного эндометриоза, если она хочет беременеть?

Нет, не стоит. Если женщина хочет беременеть, то можно дать время 4 месяца на наступление самостоятельной беременности. Если она не наступит, рекомендуется ЭКО, поскольку механизмы, приводящие к бесплодию при эндометриозе нам неизвестны, и это заболевание на сегодняшний день пока не излечимо.

• Нужна ли какая-то поддержка при самостоятельно наступившей беременности и гипоплазии матки в анамнезе? Беременность 5 недель.

Если беременность наступила, диагноза «гипоплазия матки» нет. Скорее всего, это ее конституциональная особенность. Если до беременности вы наблюдали какую-то гормональную недостаточность, то поддержка нужна.

• Целесообразно ли сочетание дюфастона и утрожестана при кровяных выделениях?

Сочетание различных препаратов прогестерона бессмысленно, поскольку у них аналогичное действие, и выбор зависит от предпочтений, сроков и других нюансов. Если есть обильные выделения, то откажитесь совсем от вагинальных форм и перейдите на оральную или внутримышечную. При исчезновении выделений, можно вновь перейти на вагинальный прогестерон.

• Можно ли назначить спазмолитики после 25 недель беременности, не повлияют ли они отрицательно на шейку матки?

Нет, шейка не раскроется, спазмолитики можно назначать.