Уважаемые коллеги! Приглашаем вас ознакомиться с материалами к лекции «Новые европейские рекомендации по ведению пациентов с генитальным герпесом», которую прочитал Гомберг М.А., озвучив основные изменения, произошедшие в европейских рекомендациях, согласно пересмотру 2017 года. Были рассмотрены особенности первичной и рецидивирующей герпетической инфекции, риски передачи герпеса — вертикально и в дискордантных парах. Также детально были разобраны все схемы терапии: эпизодическая, супрессивная, у беременных и у половых партнеров.
ВЕБИНАР СЛЕДУЮЩИЙ
ВЕБИНАР
Тезисы
Новые европейские рекомендации по ведению пациентов с генитальным герпесом
Гомберг М.А.
Европейское руководство по ведению больных с генитальным герпесом. Пересмотр 2017 года (предыдудщий в 2010г)
* Отныне золотым стандартом в диагностике является определение ДНК ВПГ, а не выделение вируса в культуре клеток.
* Рекомендуемым методом эпизодического лечения рецидивов является кратковременная терапия.
* Более четко определены режимы супрессивной терапии, включая рекомендации по второму этапу лечения пациентов при плохо поддающемся контроле течения заболевания.
* Курс лечения первого клинического эпизода ВПГ у ВИЧ положительных пациентов составляет 10 дней.
Первичная ВПГ-инфекция
Первичное заражение вирусами простого герпеса 1 или 2 типов (HSV-1, HSV-2) может сопровождаться клинической картиной заболевания или протекать бессимптомно и манифестировать много позже. Если клиническая картина развивается при первичном инфицировании, как правило она сопровождается выраженными общими симптомами, свойственными для острых вирусных инфекций.
Симптомы при первичном генитальном герпесе (ГГ)
Местные:
* боль, дизурия;
* выделения из уретры или влагалища;
* генитальные или паховые парестезии;
*болезненная паховая лимфоаденопатия.
Общие (у 70% женщин и 40% мужчин):
* головная боль, лихорадка;
* мышечные боли, боль в спине
* вялость;
* фотофобия.
Клинические проявления генитального герпеса
* Проявляются только у трети пациентов при первичном заражении.
* После проникновения в организм вирус может долго находиться в неактивном состоянии в местном сенсорном ганглии.
* Активация вируса может сопровождаться клинической симптоматикой или быть бессимптомной, но с инфекционным вирусовыделением и способностью передачи другому человеку. И чаще всего заражение происходит при бессимптомном течении.
* ГГ может быть вызван как HSV-1, так и HSV-2, при этом клиническая картина отличаться не будет, как и схема лечения, однако при инфицировании ВПГ-2, рецидивы возникают чаще.
ВПГ-инфекция
Начало заболевания возможно в любом возрасте, но чаще — в подростковом.
Типы ВПГ и локализация
* Лабиальный герпес: ВПГ-1 (80-90%), ВПГ-2 (10-20%).
* Генитальный герпес: ВПГ-2 (70-90%), ВПГ-1 (10-30%).
* Неонатальный герпес: ВПГ-2 (70%), ВПГ-1 (30%).
Другие не генитальные ВПГ-инфекции
Инфекция кожи и слизистых:
* herpes gladiatorum (герпес борцов);
* герпетический панариций (до 20 лет чаще вызывается ВПГ-1, старше 20 лет — ВПГ-2);
Поражения ЦНС: энцефалит, менингит, миелит, периферический парез лицевого нерва и др.
Другие манифестации, в т.ч. дерматологические: многоформная экссудативная эритема, склеродермоподобная форма, импетигоподобный ВПГ и др.
Риск передачи ВПГ-инфекции
* Наиболее высокий риск в период клинических рецидивов или в продромальном периоде (период, предшествующий клинике и сопровождающийся активным вирусовыделением). Пациентам рекомендуется воздерживаться от сексуальных контактов в течение этого времени.
* Инфицирование может произойти и при субклиническом течении.
* Эффективность презервативов для предотвращения передачи половым путем не оценивалось. Однако косвенные доказательства, полученные в результате неудачных испытаний вакцин против ГВИ, свидетельствуют в пользу их постоянного применения для снижения риска передачи ВПГ. Наиболее убедительно эффективность показана на примере предупреждения заражения женщин от мужчин: чем чаще использовался презерватив, тем реже происходило инфицирование.
ВПГ и ВИЧ
* Существует эпидемиологический синергизм между ВИЧ и ВПГ.
* ВПГ активирует репликацию ВИЧ и способствует его передаче половым партнерам.
* ВПГ и при частых, и при редких проявлениях увеличивает риск получения ВИЧ.
* В Великобритании ГГ является самой частой ИППП среди ВИЧ-позитивных гетеросексуальных пациентов.
* ВПГ повышает риск вертикальной передачи ВИЧ.
Механизмы, с помощью которых ВПГ-2 увеличивает риск приобретения ВИЧ
* Разрушается эпителиальный барьер в месте герпетических высыпаний, что облегчает проникновение ВИЧ.
* Привлечение активированных CD-позитивных клеток (мишеней для ВИЧ) к очагам ВПГ-инфекции.
N.B. Наличие ВПГ в 3 раза повышает вероятность заражения ВИЧ.
Генитальный герпес
При первичном инфицировании появляются обильные симметричные высыпания, захватывающие большую область кожи\слизистых. Характерны: выраженная болезненность, лимфаденопатия и общая симптоматика.
При рецидиве заболевания возникают необильные и умеренно болезненные высыпания, исчезающие самостоятельно в течение недели.
Первый эпизод не первичного ГГ в сравнении с первичным ГГ (формально является рецидивом):
* частота общих симптомов ниже — 16% по сравнению с 70% при истинно первичном ГГ.
* продолжительность болевого периода короче;
* общее количество высыпаний меньше, а период их заживления короче;
Предрасполагающие факторы развития рецидивов ВПГ-инфекции
* Раздражение кожи\слизистой: механическое, УФ облучение.
* Респираторные инфекции, сопутствующие инфекционные заболевания.
* Изменение гормонального фона — например, во время менструации.
* Изменение иммунного статуса.
Клинические проявления герпетической инфекции
* Типичная форма — 20% случаев.
* Атипичная форма — 60% случаев: отечная, геморрагическая, абортивная, зостериформная.
* Без видимых симптомов (субклиническое течение) — 20% случаев.
Лабораторная диагностика герпетической инфекции
* Проводится всем пациентам с подозрением на ГГ с использованием методов, позволяющих выявить вирус непосредственно в генитальных образцах (соскоб со дна поражения).
* Наиболее успешна диагностика на ранних стадиях заболевания как для первых эпизодов, так и для рецидивов.
* Типирование ВПГ до HSV-1 и HSV-1 — рекомендуется всем пациентам с первым клиническим эпизодом ГГ для последующего консультирования.
* Проводить тестирование проб у бессимптомных пациентов не рекомендуется, поскольку у них выделение ВПГ непостоянное.
Прямое выделение ВПГ
Методы
1. Культуральное исследование.
2. Выявление вирусных А\Г методом ELISA или ПИФ.
3. Визуализация вирусных частиц при электронной микроскопии.
4. Выявление вирусных нуклеиновых кислот с помощью МАНК — золотой стандарт диагностики ВПГ.
Основные принципы диагностики ВПГ
* Обнаружение ДНК ВПГ — более чувствительный и специфичный тест по сравнению с клеточной культурой.
* ПЦР в режиме реального времени требует менее строгих условий хранения и транспортировки образцов, чем выявление вируса в культуре клеток, позволяет быстро обнаружить и типировать ВПГ с меньшим риском контаминации, чем при традиционной ПЦР.
* Культура клеток иногда требуется для определения антивирусной активности препаратов и исследования антивирусной трансмиссии вируса.
* Прямой иммунофлюоресцентный анализ, иммуноферментный анализ, окрашивание по Тцанку и Папаниколау проводить не рекомендуется, за исключением случаев отсутствия других доступных методов.
Типоспецифические серологические исследования на ВПГ
* Должны обнаруживать А/Т против уникальных гликопротеинов gG1и gG2. Если анализ А/Т против ВПГ неспецифичен, исследование диагностической ценности не представляет при ведении пациентов с ГГ.
Показания
* Наличие в анамнезе рецидивирующих или атипично протекающих заболеваний гениталий, когда прямые методы обнаружения вируса были отрицательными (возможно при позднем заборе, когда вирус переместился в ганглии).
* Первый клинический эпизод ГГ для дифференциальной диагностики (ДД) между первичной и ранее существующей инфекции. Типоспецифический иммунный ответ при первичной инфекции развивается через 90 дней. Отсутствие А/Т при выделении вируса свидетельствует об истиной первичной инфекции, наличие А/Т и одновременное обнаружение вируса — о первом проявлении не первичной инфекции.
* Сексуальным партнерам пациентов с ГГ при возникновении вопросов относительно возможной передачи вируса. Серодискордантные пары информируются о стратегиях снижения риска заражения.
* Бессимптомные беременные женщины должны проходить регулярное тестирование, в случае анамнеза ГГ у полового партнера.
* Вестерн-блот — золотой стандарт. Чувствительность — более 97%, типоспецифичность — более 98%.
Консультирование пациентов с герпетической инфекцией
Цели
* Научить пациента жить с герпетической инфекцией (ГИ).
* Предупредить о возможности перинатальной передачи и половым партнерам.
Как правильно построить консультацию
* Объяснить, как протекают рецидивы и что им способствует.
* Указать на возможность передачи инфекции при бессимптомном течении. Инфицирование может происходить при длительной моногамной связи с бессимптомным половым партнером.
* Пояснить, что ГГ может быть вызван как ВПГ-1, так и ВПГ-2.
* Возможна аутоинокуляця и передача при орогенитальных контактах.
* Беременные женщины должны информировать акушера-гинеколога о наличии герпесвирусной инфекции (ГВИ) из-за риска интранатальной передачи вируса.
* Совместно с пациентом продумать, как в конкретной ситуации сообщить половому партнеру о наличии ВПГ.
Как правильно закончить консультирование с учетом того, что ВПГ не исчезнет из организма
Диагностика первичного герпеса и понимание неизлечимости болезни, сопровождается большим стрессом, который можно уменьшить назначением противовирусной терапии и объяснением того, что правильное ее применение позволяет контролировать инфекцию и предотвратить передачу партнеру.
Терапевтические возможности
* Эпизодическая терапия — для сокращения периода обострения.
* Супрессивная терапия — для уменьшения частоты рецидивов и вероятности передачи вируса.
* Местная симптоматическая терапия — рекомендуются ванночки с физиологическим раствором и эффективное обезболивание. Не показано применение аналогов нуклеозидов.
Лечение герпетической инфекции
Противовирусное лечение первого клинического эпизода ГГ
Рекомендуемая длительность терапии — 5-10 дней.
Применяемые схемы препаратов:
* Ацикловир 400 мг х 3 р/д или
* Ацикловир 200 мг х 5 р/д или
* Фамцикловир 250 мг х 3 р/д или
* Валацикловир 500 мг х 2 р/д.
N.B. Топические средства не рекомендуются ввиду их низкой эффективности и повышения риска развития резистентности к аналогам нуклеозидов.
Терапия первичного эпизода ГИ у ВИЧ инфицированных
* Ацикловир 400 мг х 5 р/д 7-10 дней;
* Фамцикловир 250-500 мг х 3 р/д 10 дней;
* Валацикловир 500 мг 1 р/д 10 дней.
Лечение продолжается до полного заживления очагов. При иммунодефиците или появлении новых очагов через 3-5 дней терапии, стандартную дозу удваивают.
Лечение рецидивирующего ГГ: эпизодическая терапия
Рекомендуется краткосрочная терапия
* Ацикловир 800 мг х 3 р/д — 2 дня или
* Фамацикловир 1 г х 2 р/д в течение 1-го дня или
* Валацикловир 500 мг х 2 р/д — 3 дня (Ib2, А).
Альтернативные 5-ти дневные курсы
* Ацикловир 800 мг х 3 р/д — 3-5 дней или
* Ацикловир 200 мг х 5 р/д или
* Валацикловир 500 мг х 2 р/д или
* Фамацикловир 125 мг х 2 р/д.
Лабиальный герпес: Валацикловир 2000 мг х 2 р/д — 1 день.
Показания для супрессивной терапии
* Тяжелое течение и частые обострения.
* Отсутствие продромы.
* Особые обстоятельства, при которых нежелательно очередное обострение (отпуск, свадьба и др.). Лечение назначается за 5 дней до запланированного события.
* Иммуносупрессивная терапия.
* Психосексуальные расстройства.
* Во избежание риска передачи.
Частота рецидивов для старта супрессивной терапии — субъективный вопрос, который обсуждается с каждым пациентом отдельно с учетом влияния болезни на качество жизни, необходимость ограничить риск передачи инфекции, стоимость и неудобство лечения.
Супрессивная терапия
Продолжительность — не менее 1-го года.
Рекомендуемые схемы
* Ацикловир 400 мг х 2 р/д — для любой частоты рецидивов.
* Валацикловир 500 мг в день — при частоте ˂ 10 рецидивов/год, 1 г в день — при частоте ˃10 рецидивов/год.
При недостаточной эффективности терапии
* Ацикловир 400 мг х 3 р/д.
* Валацикловир 250 мг х 2 р/д.
* Валацикловир 500 мг х 2 р/д.
* Ацикловир 200 мг х 4 р/д.
Минимальный период оценки эффективности после приостановки супрессивной терапии должен включать 2 рецидива, позволяющих оценить частоту и тяжесть последующих обострений.
Лечение осложнений ВПГ-инфекции
* Госпитализация может потребоваться при острой задержке мочи, менингеальных и тяжелых конституциональных симптомах или неблагоприятных социальных обстоятельствах.
* При необходимости катетеризации, рассматривается вопрос о надлобковой цистостомии, обеспечивающей лучший контроль симптомов у отдельных пациентов.
* Суперинфекция в очагах поражений встречается редко, но может произойти в течение 2-ой недели заболевания, характеризуясь рецидивом локальных симптомов.
* Часто присоединяется кандидозная инфекция, но она легко диагностируется и поддается лечению.
* ГГ может вызвать обострение атопического дерматита, хронической герпетической экземы или ассоциироваться с многоформной экссудативной эритемой. Описаны эпизодические случаи таких заболеваний. Лечение проводится аналогично осложнениям лабиального герпеса, вызванного ВПГ-1 типа.
Супрессивная терапия ВПГ и уровень виремии ВИЧ
Проведение супрессивной терапии Ацикловиром или Валацикловиром снижает уровень виремии ВИЧ.
Стратегия супрессивной терапии Валацикловиром для предупреждения передачи ВПГ в дискордантных парах
Результаты многоцентрового исследования на 1484 иммунокомпетентных гетеросексуальных моногамных дискордантных по ВПГ парах, показали, что: риск передачи вируса от манифестных партнеров на 50% ниже в группе, принимавших Валацикловир (500 мг 1 р в день), по сравнению с теми, кто получал плацебо.
Ведение беременных женщин с ГГ
Первичное инфицирование во 1-ом и 2-ом триместрах
* Назначается Ацикловир перорально\внутривенно в стандартных дозах. Беременность ведется выжидательно, планируются естественные роды.
* Супресивная терапия Ацикловиром 400 мг х 3 р в день с 36 недель беременности может предотвратить как рецидив ВПГ во время родов, так и необходимость проведения кесарева сечения (КС).
Первичное инфицирование в 3-м триместре
* КС проводится всем женщинам, особенно при появлении симптомов в течение 6 недель до родов, поскольку высок риск вырусовыделения в родах. Назначается до родов Ацикловир 400 мг х 3 р в день.
* Если естественные роды неизбежны, следует исключить длительный разрыв мембран и инвазивных процедур, в т.ч. установление электродов на кожу головы ребенка. Возможно, внутривенное введение Ацикловира матери и, соответственно, ребенку с обязательным уведомлением педиатра.
Рецидивирующий ГГ на поздних сроках беременности
* Женщина информируется о невысоком риске развития неонатального герпеса.
* Клинические рецидивы ГГ в 3-м триместре, как правило, краткие.
* Естественные роды более предпочтительны при отсутствии высыпаний на момент родов.
* Женщинам с рецидивирующим ГГ в анамнезе, предпочитающим КС из-за опасения появления герпетических высыпаний к моменту родов, можно предложить супрессивный прием Ацикловира 400 мг х3 р/д, начиная с 36 недели. Это позволяет предотвратить рецидив герпеса в родах и необходимость КС.
* Если отсутствуют герпетические высыпания к началу родов, нет необходимости в КС для предотвращения развития неонатального герпеса.
Рецидивирующий ГГ на ранних сроках беременности
* Продолжительная или эпизодическая терапия не рекомендуется.
* Ацикловир может быть назначен только при тяжелом и осложненном течении. Решение об использовании препарата принимается индивидуально в каждом конкретном случае.
* Следует избегать более новых антивирусных препаратов, а дозу Ацикловира уменьшить до минимально эффективной.
Генитальные герпетические высыпания во время родов
* Для женщин с рецидивом ГГ на момент наступления родов рассматривается вариант КС.
* Риск развития неонатального герпеса после естественных родов невелик, но его необходимо сопоставить с рисками КС.
* По данным голландских авторов естественные роды при аногенетальном герпесе, не ассоциированы с увеличением числа неонатальных инфекций. Но такой подход может быть применен только при согласии акушеров и неонатологов, а также в соответствии с местными медико-санитарными нормами.
Противовирусное лечение во время беременности
* Ни один противовирусный препарат не лицензирован для применения во время беременности.
* Применение Ацикловира не вызывает неблагоприятных последствий для плода\новорожденного, кроме транзиторной нейтропении.
* Данные по безопасности Ацикловира экстраполированы на Валацикловир на поздних сроках беременности, поскольку он является его валиновым эфиром. Однако опыт применения Валацикловира небольшой.
* На настоящее время следует избегать назначения Фамацикловира во время беременности.
Противовирусная терапия герпетической инфекции
Используемые аналоги нуклеозидов должны быть хорошего качества и обладать высоким комплаенсом. С этой точки зрения, хорошо себя зарекомендовал отечественный препарат Валацикон.
Характеристика Валацикона
* Российский аналог Валацикловира, но с европейским качеством.
* Полностью идентичен оригинальному препарату, но выгодно отличается от него по цене.
* С успехом используется в режиме эпизодической терапии, включая сверхкороткие курсы.
* Применяется в режиме супрессивной терапии для профилактики инфицирования ГГ здорового партнера, что особенно важно при планировании беременности.
Рекомендации можно найти в свободном доступе на сайте https://www.iusti.org//
Представительство в России — http://www.iusti.ru/
Вопросы
Тактика ведения пациенток с часто рецидивирующим менструальным ГГ?
Рекомендуется супрессивная терапия в течение года, с последующей оценкой эффективности лечения.
Как планировать беременность, где в паре партнер страдает рецидивирующим ГГ, а у женщины отрицательные результаты ПЦР ВПГ?
Нецелесообразно проведение ПЦР-диагностики при бессимптомном течении, поскольку выделение ВПГ непостоянное.
Рекомендуется серологическое исследование. При отрицательном результате исследования, женщина имеет риск заражения, поэтому на этапе планирования партнеру назначается супрессивная терапия для снижения риска передачи инфекции. Если женщина серопозитивна, можно планировать беременность и вести ее в зависимости от течения заболевания.
Как дифференцировать атипично протекающий эпизод ВПГ-инфекции и герпес зостер?
Провести ПЦР-диагностику материала, забранного из очага поражения. Герпес зостер рецидивирует только при выраженном иммунодефиците, тогда как ВПГ склонен к обострениям.
Существует ли риск интранатального инфицирования плода ВПГ при рецидиве лабиального герпеса накануне родов?
При клинических проявлениях ГВИ на губах, риск инфицирования ребенка с развитием неонатального герпеса высок. Следует исключить близкие контакты: поцелуи и т.д.
Безопасно ли назначение Ацикловира per os в 1-ом триместре беременности?
Ни один из аналогов нуклеотидов, в т.ч. ацикловир, не лицензирован для применения во время беременности. В 1-ом триместре нет угрозы для плода, но при необходимости (тяжелое течение\осложнения) назначается Ацикловир.
Ваше отношение к вакцинации против герпеса?
Работы по разработке вакцин (в том числе и терапевтических) в мире ведутся, но пока без положительных результатов.
Нужно ли профилактическое лечение для мужа беременной женщины, если он не инфицирован?
Нет. Но отсутствие клинической симптоматики не свидетельствует об отсутствии инфицирования, важно правильно провести диагностику.
Ваше отношение к Панавиру?
Положительное, особенно в лечении ВПЧ-инфекции, но он не включен в международные стандарты лечения ВПГ-инфекции.
Существует ли супрессивная терапия герпес зостер? Чем лечить рецидивы?
Если у пациента как минимум один повтор эпизода заболевания, необходимо проверить его на носительство ВИЧ-инфекции, потому что манифестация герпес зостер возможна только один раз в жизни и речь не идет о лечении рецидива.
Местное лечение герпетической инфекции нецелесообразно?
Нецелесообразно применение аналогов нуклеозидов в виде мазей, но местное лечение может применяться с целью облегчения симптоматики (например, ванночки с физраствором), для более быстрого заживления или подсушивания.
Дозы Ацикловира для лечения детей?
В зависимости от возраста и массы тела рассчитывается необходимая доза по данным инструкции к препарату. Ваацикловир не разрешен к применению у детей до 12 лет.
По европейским рекомендациям, предпочтение отдается супрессивной терапии, а по данным одной из Ваших лекций — иммуномодулирующей. Что предпочесть?
Предпочтение отдается супрессивному лечению. Иммуномодулирующая терапия применяется только в случае развития резистентности к аналогам нуклеозидов — на период выработки новых штаммов вирусов с достаточным содержанием тимидинкиназы.
Ваше отношение к Протефлазиду?
Для широкого внедрения в практику были запланированы двойные слепые плацебо-контролируемые исследования, которые проведены не были.
Является ли наличие IgM ВПГ показанием к ПЦР цервикальной слизи на ВПГ?
Определение IgM к ВПГ нецелесообразно, поскольку они неспецифичны — отличить IgM к ВПГ от других вирусов герпеса достаточно сложно. При обострении у взрослых появляются только в трети случаев. Определяются только при герпесе у новорожденного. Если речь идет о нетипичном течении инфекции, проведение ПЦР возможно. Но если у женщины рецидивирующая ВПГ инфекция, в ПЦР нет необходимости.
Ваше отношение к глицирризиновой кислоте (Эпиген) в качестве профилактического и лечебного средства?
Это нелицензированный препарат. Его использование не имеет смысла при наличии более эффективных схем терапии аналогами нуклеозидов.
Ваше отношение к Аллокин-альфа с целью предупреждения рецидивов?
Нет исследований по эффективности и продолжительности действия иммунных препаратов при ВПГ инфекции, особенно часто рецидивирующей. В период резистентности к аналогам нуклеотидов могут применяться любые иммунные препараты.
Спасибо. Тест прошла. Буду ждать код?
ответить