Резус-сенсибилизация. Разбор клинических случаев

Резус-сенсибилизация. Клинический разбор

Коноплянников А.Г.

Общее количество родов в ЦПСиР в 2017 году — 8246, из них родов при резус-сенсибилизации — 257 (3,2%). При этом доля родов с резус-сенсибилизацией из года в год практически не изменяется.

По приказу ДЗ г. Москвы ЦПСиР концентрирует на себе пациенток с резус-сенсибилизацией из всех учреждений города. Основная масса женщин из Москвы и области — 43,5% и 48,15% соответственно. Доля москвичек, к сожалению, остается высокой, несмотря на то, что все ЛУ города снабжены антирезусным гаммаглобулином в достаточном количестве.

За последние 5 лет количество пациенток с резус-сенсибилизацией, потребовавшей проведения кордоцентеза и внутриутробного переливания крови (ВПК), составило:

* 2013 г — 9,8%;

* 2014 г — 13,9%;

* 2015 г — 20,8%;

* 2016 — 16,7%;

* 2018 — 22,2%.

При этом количество ВПК одному плоду может достигать 6-7 раз.

ЦПСиР проводит ВПК с 1994 года и за 23 года было проведено 1323 пункции пуповины, 1061 ВПК, которые перенесли 681 плодов. Всех этих случаев можно было бы избежать при своевременном введении гамма-глобулина.

Клинический разбор

Пациентка М., 28 лет

* Группа крови — А III Rh(-), группа крови мужа А(III), Rh(+).

* Наследственность и аллергологический анамнез не отягощены, гемотрансфузии отрицает.

* Рост — 163 см, вес — 52 кг.

* Соматические заболевания: детские инфекции, ОРВИ.

* Менструальная функция: менструации с 14 лет, установились сразу, через 30 дней, по 5-6 дней, регулярные, умеренные, безболезненные.

* Гинекологические заболевания: эктопия шейки матки (не лечилась), уреаплазмоз (лечение), хронический сальпингоофорит.

* Половая жизнь с 18 лет, брак II.

Репродуктивный анамнез: Б-6, Р-3

* I 2009 году (20 лет) — своевременные роды (девочка, 3150/49), А (II) Rh(+). RhIg не вводился.

* II и III 2012 г. (23 года) — артифициальный аборт б/о, RhIg не вводился.

* IV 01.2017 г. (28 лет) — II преждевременные оперативные роды в 35-36 недель (мальчик, 2390/51). ГБН плода ОФ, заменное переливание крови (ЗПК) №2. Умер на 3-е сутки.

* V 8.2017 г. (28 лет) — антенатальная гибель плода от ОФГБ (отечная форма гемолитической болезни плода). III преждевременные роды в 32-33 недели (мальчик, 2700/42).

* IV 2018 г. — данная, самопроизвольная.

* Последняя менструация — с 31.10.17 г. по 5.11.17 г.

* Срок родов по последней менструации — 06.08.18 г.

Показания к проведению PGD (preimplantation genetic diagnosis) в рамках программы ЭКО у пациенток с резус-сенсибилизацией:

* отягощенный акушерский анамнез (гибель детей от ГБН).

* гетерозиготный генотип по резус-фактору (RHD+\RHD-) у отца плода.

Женщине подсаживается Rh(-) эмбрион — и тогда при любом титре АТ рождается здоровый ребенок. Эта программа не входит в ОМС, но пациентам необходимо предлагать варианты решения проблемы.

Ведение беременности

Обратилась в ЖК на сроке 7-8, где наблюдалась до 20-21 недели беременности (12.2017 г.-03.2018 г.), далее — в ЖК при ЦПСиР.

Течение беременности

1 половина: в ЖК в сроке 7-8 недель титр АТ 1:4096. Было предложено прерывание беременности с учетом нецелесообразности ее пролонгирования, от чего пациентка отказалась. Предлагать прерывание беременности без определения зиготности мужа по Rh фактору не является верной тактикой. Существует вероятность рождения Rh(-) здорового ребенка при гетерозиготном отце. Если муж гомозиготен, эмбрион Rh(+), необходимо поставить в известность пациентку о группе риска по ГБН плода, после чего женщина принимает самостоятельное решение прервать или пролонгировать беременности.

Рекомендовано и проведено:

* 3 сеанса плазмафереза;

* в/в раствор иммуноглобулина человеческого нормального №3.

NB! Данные мероприятия проводились ранее, однако, категорически не рекомендуются сегодня.

16.03.2018 г. — первая консультация и УЗИ в ЦПСиР. г. Москвы.

Rh-антитела — титр 1:16384 в сроке 19-20 недель.

УЗ исследование (19-20 недель):

* печень плода 20.5 (норма);

* максимальная скорость кровотока в средней мозговой артерии (СМА) коррелирует с анемией у плода, на момент исследования — 30 см/с (зона В).

Диагноз: Беременность 19-20 недели, прогрессирующая. Rh-сенсибилизация 1:1024 (титр получен в ЦПС). Рубец на теле маки после кесарева сечения (КС).

02.04.2018 — повторная консультация и УЗИ в ЦПСиР. г. Москвы.

Анализ крови на RhАТ от 19.04.2018 г. — 1:1024.

Молекулярно-генетический анализ беременной на выявление резус-фактора у плода — Rh (+).

УЗ исследование (21-22 недели):

* печень плода 30,1 (выше нормы);

* СМА — 49,5 см/с (зона А).

Диагноз: Беременность 21-22 недели, прогрессирующая. Rh-сенсибилизация 1:1024. ГБП. Рубец на теле маки после КС.

04.04.18 — первый кордоцентез, ВПК в сроке 22 недели 1 день

Группа крови плода: АВ(IV) Rh(+). Фенотип CcDee Kell-neg. Реакция Кумбса — резко положительная.

До переливания: Ht 10,1% и Hb 33 г/л. Перелито 40 мл эритроцитарной массы 0(I) Rh(-).

После переливания: Ht 45,3% и Hb 148 г/л, скорость кровотока в СМА снизилась.

10.04.18 — второй кордоцентез и ВПК в сроке 23 недели (через 6 дней от 1-го ВПК)

Снижение гематокрита между двумя кордоцентезами на 5,6% в сутки! Хотя по собственным и мировым данным в этом сроке при тяжелой ГБН, происходит снижение в среднем на 1% в сутки. Такие показатели у данной пациентки, вероятнее всего связаны с проведенными сеансами плазмафереза.

До переливания: Ht 5,6% и Hb 21 г/л. Перелито 50 мл эритроцитарной массы 0(I) Rh(-).

После переливания: Ht 51,4% и Hb 171 г/л, скорость кровотока в СМА снизилась.

17.04.18 — третий кордоцентез, ВПК в 24 недели (7 дней от 2-го ВПК).

До переливания: Ht 26% и Hb 89 г/л. Перелито 40 мл эритроцитарной массы 0(I) Rh(-).

После переливания: Ht 50,1% и Hb 170 г/л, скорость кровотока в СМА резко снизилась.

08.05.18 — четвертый кордоцентез, ВПК в 27 недель (через 21 день после 3-го ВПК).

До переливания: Ht 32,8% и Hb 106 г/л. Перелито 60 мл эритроцитарной массы 0(I) Rh(-).

После переливания: Ht 53,2% и Hb 167 г/л, скорость кровотока в СМА снизилась.

05.06.18 — пятый кордоцентез, ВПК в 31 неделю (через 28 дней от 4 ВПК).

До переливания: Ht 22,8% и Hb 83 г/л. Перелито 110 мл эритроцитарной массы 0(I) Rh(-).

После переливания: Ht 44,1% и Hb 149 г/л, скорость кровотока в СМА снизилась.

19.06.2018 — кесарево сечение (даже при отсутствии рубца на матке при такой тяжелой форме ГБН всегда проводится КС).

Родился недоношенный мальчик с ГБН и массой 2380/44 с оценкой по шкале Апгар 6-8 баллов, переведен на ИВЛ, по Сильверману — 3-4 балла. Плацента 20х20 см, пуповина и плацента отечные, прокрашены. Кровопотеря составила 600 мл.

Клинический диагноз: преждевременные оперативные роды в сроке 32-33 недели гестации. Rh-сенсибилизация 1:1024, ГБН. Состояние после 5 кордоцентезов и ВПК. Рубец на матке после КС. Антенатальная гибель плода в анамнезе.

Послеоперационный период без особенностей, пациентка выписана на 6 сутки в удовлетворительном состоянии.

У ребенка при рождении: Hb 106 г/л, билирубин пуповинной крови — 60 мкмоль/л. В постнатальном периоде получил 1 ЗПК. На 5 сутки переведен из отделения детской реанимации на второй этап выхаживания.

Причины развития ГБН на современном этапе

* Забыли ввести иммуноглобулин после родов, аборта и прочих манипуляций.

* Нет препарата.

* Высокая стоимость.

* Препарат неэффективен.

Развитие ГБН в подавляющем большинстве случаев — это вина врача и администрации больницы! Своевременное и правильное введение антирезусного иммуноглобулина позволяет избежать резус-сенсибилизации.

Неэффективность препарата

Случаи, когда препарат неэффективен встречаются, и для того, чтобы их предупредить, необходимо количественное определение фетальных эритроцитов при помощи методики Kleihauer-Betke в кровотоке матери после родов и введения иммуноглобулина. Технология несколько трудоемкая, но простая. Также возможно введение двойной дозы препарата у определенных женщин. Каждое ЛУ должно решить, что им применять с экономической точки зрения — диагностику или двойную дозу препарата.

Показания к увеличению дозы в 2 раза

* Операция кесарева сечения.

* Массивное послеродовое кровотечение.

* Ручное отделение плаценты и выделение последа.

Эти показания пока не отражены в протоколе, но должны учитываться.

Препараты антирезус-гаммаглобулина для беременных с резус-отрицательной кровью без явлений сенсибилизации

МНН: иммуноглобулин человека Rh₀(D)

ГиперРоу С/Д (HyperRHO S/D) — 1500МЕ.

КамРОУ (KamRho) — 1500 МЕ.

Резонатив (Rhesonativ) — 625 МЕ и 1250 МЕ.

Иммуноро Кедрион (Immunorho Kedrion) — 1500 МЕ.

Иммуноглобулин человека антирезус Rho(D) — 0,3 мкг/доза.

Показания к введению RhIg во время беременности и вне ее

У резус-отрицательных пациенток без признаков сенсибилизации:

* срок гестации 28 недель;

* угроза прерывания беременности с кровянистными выделениями из половых путей,

независимо от срока;

* после инвазивных процедур;

* при коррекции ИЦН;

* после удалении пузырного заноса;

* при травме брюшной полости с риском образования ретрохориальной гематомы;

* редукция одного эмбриона после ЭКО;

* после родов с резус-положительным плодом;

* после прерывания беременности;

* после операции по поводу внематочной беременности.

Вопросы

Стоимость антирезусного гаммаглобулина 5000 рублей. Страховые компании отказываются оплачивать случаи проведения иммунизации в дневных стационарах, руководствуясь тем, что иммунизация, проводимая в амбулаторных условиях, не оплачивается. Как компенсировать материальные затраты ЛУ?

Этот вопрос решается на территориальном уровне по договоренности с МинЗдравом региона.

Чем обусловлено введение антирезусного глобулина после хирургической коррекции ИЦН?

При наложении швов на шейку матки до 28 недель беременности возможно отслоение ворсин хориона вместе с кровяными выделениями материнского генеза, и, как результат — пожизненная сенсибилизация женщины к антигену D эритроцитов. С целью профилактики данного риска после хирургической манипуляции вводится антирезусный иммуноглобулин.

Тактика врача женской консультации при сенсибилизации по системе АВО?

АВО или групповая сенсибилизация возможна только у пациенток с I группой крови с Rh(+), при наличии у супруга II, II или IV группы крови. Тактика ведения таких пациенток акушером-гинекологом практически не отличается от тактики ведения обычных беременных с небольшой особенностью: дополнительно дважды во время беременности контролируется наличие/отсутствие титров групповых антител: 1-й контроль — в момент постановки на учет, 2-й — в 36 недель. При обнаружении групповой сенсибилизации не рекомендуется перенашивание беременности.

Почему плоду переливают именно I Rh(-) кровь?

I Rh(-) — универсальная донорская кровь. Ее можно переливать новорожденному с любой группой. Поскольку заранее не известно, с какой группой крови родится ребенок, I Rh(-) кровь заказывают заблаговременно.

Необходимо ли вводить антирезусный глобулин после медикаментозного аборта?

Обязательно.

Возможно ли обучение специалиста акушера-гинеколога из Перинатального Центра процедуре ВПК в ЦПС?

Да, возможно. Для этого необходимо, чтобы ваше руководство написало письмо на имя главного врача ЦПС Латышкевича Олега Александровича. Вся контактная информация указана на сайте Центра.

В какой дозировке вводится иммуноглобулин после медикаментозного аборта?

До срока 12 недель — 625 МЕ.

Кто принимает территориальные программы введения антирезусного иммуноглобулина?

Министерство Здравоохранения региона.

Вводится ли антирезусный иммуноглобулин резус-отрицательной женщине, если ее супруг также имеет резус-отрицательную группу крови?

Не вводится, поскольку в такой паре рождаются только Rh(-) дети, и риск резус-конфликта у ребенка и матери равен нулю. В такой ситуации существует важный нюанс: необходимо быть уверенным, что супруг беременной является отцом плода.

У ребенка после рождения возник гемолиз. Мать — II Rh(+); отец — IV Rh(-). Можно ли говорить в данном случае про конфликт по ABO-системе? Какие профилактические меры должны быть применены во избежание подобных случаев? Особенности ведения ребенка после родов? Необходимо ли ограничить грудное вскармливание?

Конфликт по АВО-системе возможен только у пациенток с I группой крови с Rh(+). Помимо систем ABO и Rh у человека существует около 20 известных факторов, по которым также возможны конфликты мать-плод. Однако, они более редки, и меры профилактики таких конфликтов пока не разработаны ни в РФ, ни в других странах мира.

В данном случае пациентку необходимо обследовать, провести минимальное типирование на Cc, Dd, Ee и Kell.

Можно ли вводить иммуноглобулин женщине в 30-34 недели беременности?

Да, если было пропущено введение в 28 недель. В клиническом протоколе за 2017 год отсутствуют четкие ограничения сроков, рекомендуемых для введения иммуноглобулина.

Где в Москве пациентка из частного центра может сдать количественный анализ крови на резус-антитела?

В государственных мед. учреждениях: на станции переливания крови, в Центре Планирования Семьи и в частных клинических лабораториях.

Пациентка c Rh(-) группой обратилась с целью медикаментозного прерывания беременности в сроке 5-6 недель. В анамнезе 2 беременности с высокими титрами антител (со слов), амбулаторной карты нет. Какова тактика ведения в данном случае?

Необходимо удостовериться в наличии антител в крови пациентки. При положительном результате введение антирезусного иммуноглобулина будет неэффективным.

Расскажите кратко о методике ВПК.

Иглой-проводником под контролем ультразвука входим в амнион (через кожу, мышцы передней брюшной стенки, матку). Второй иглой (внутри проводника) подходим к свободно взвешенной в околоплодных водах пуповине или ближе к пупочному кольцу/у корня пуповины и производим забор 1-1,5 мл крови, чаще всего венозной.

Что необходимо предпринять при осложнениях, развившихся во время проведения кордоцентеза (кровотечение, например)?

При кордоцентезе и ВПК могут возникнуть различные осложнения: кровотечение из пуповины, отслойка плаценты, брадикардия у плода и др. Тактика ведения такой беременности напрямую зависит от срока гестации. Например, при стойкой некупируемой брадикардии у плода с признаками нарушения его самочувствия показана экстренная операция кесарева сечения.

Сколько раз всего можно вводить иммуноглобулин, если у беременной — неоднократные эпизоды кровотечения во время беременности?

Период полураспада (эффективности) препарата — 12 недель. Поэтому даже при повторяющихся кровотечениях интервал введения препарата — не менее 12 недель.

Пациентке в 30 недель ввели антирезусный гаммаглобулин. В 32 недели происходят роды. Необходимо ли повторно ввести Ig?

Да, поскольку во время родов может произойти заброс большого количества фетальных эритроцитов в кровь матери, и предыдущей дозы Ig может не хватить для предотвращения ее сенсибилизации.

Кто проводит внутриутробное переливание эритроцитарной массы?

Врач акушер-гинеколог, владеющий данной техникой.

Как часто необходимо проверять титр антител и контролировать скорость кровотока по СМА при наличии резус-сенсибилизации? Например: у женщины 3-я беременность, муж Rh(+).

Контроль антител, согласно клиническому протоколу, проводится 1 раз в месяц, независимо от наличия/отсутствия антител. УЗ-признаки гемолитической болезни плода при наличии сенсибилизации контролируются с 20-21 недели беременности: размеры печени, количество околоплодных вод, толщина плаценты, кровоток по СМА.

Двойная доза иммуноглобулина вводится только после родов? Нужно ли вводить двойную дозу во время беременности?

Двойная доза Ig при родах вводится не всем женщинам. Это показано только в 3-х ситуациях: оперативное родоразрешение с большой кровопотерей, массивная кровопотеря после родов, ручное отделение последа. Во время беременности двойная доза иммуноглобулина не вводится, достаточно одной дозы.

У Rh(-)-пациентки в анамнезе за 4 последних года — 5 замерших беременностей на сроке 6-9 недель, АТ нет, иммуноглобулин вводился только во время последней беременности. Необходимо ли обследование мужа?

Причина 5-ти замерших беременностей не связаны с резус-сенсибилизацией. Пациентку необходимо дообследовать на наличие тромбофилии и другие заболевания крови. Обследование мужа второстепенно.

Если резус-отрицательной повторно-беременной женщине не вводился иммуноглобулин после первых родов, нужно ли его вводить во время текущей беременности на сроке 28 недель? Как часто необходимо контролировать антитела у пациентки?

При отсутствии сенсибилизации после предыдущих родов, женщина должна быть обследована на наличие антител 1 раз в месяц. При их отсутствии, на 28-й неделе проводится иммунизация.

Какие данные нужны акушеру-гинекологу от врача УЗИ по исследованию беременной и плода (максимальная скорость кровотока по СМА, ПИ, размеры печени и селезенки)?

Ответ: При наличии у пациентки АТ, начиная с 20-21 недели, необходимо определить: толщину плаценты, вертикальный карман околоплодных вод, размеры печени и плода, кровоток по СМА в см/сек. ПИ определять не нужно.

Целесообразно ли иммунизировать каждую женщину после аборта, ведь точный Rh плода нам не известен?

У плода/эмбриона на сегодняшний день резус-фактор не определяется широко.Поэтому иммуноглобулин вводится каждой женщине с Rh(-) и отсутствии АТ при самопроизвольном/медицинском аборте.

Через сколько времени необходимо проводить повторную иммунизацию, если антирезусный иммуноглобулин был введен в первом триместре беременности?

Если, к примеру, иммуноглобулин вводили в 8 недель в связи с угрозой выкидыша, то повторное введение проводится в 28 недель.

Необходимо ли всем вводить антирезусный иммуноглобулин после рождения ребенка Rh(+), если в аннотации указано: после первых родов?

В новом клиническом протоколе указано: иммуноглобулин вводится всем женщинам с Rh(-) независимо от паритета при отсутствии АТ.

Используете ли вы метод цитотоксичности АТ?

Нет.

Какая доза иммуноглобулина вводится при ручном отделении последа?

Двойная доза: 1500 х 2 = 3000 МЕ.

Возможности определения резус-фактор у плода/эмбриона?

Сейчас существует наша договоренность с фондом ОМС об определении Rh у плода на 8-10 неделе беременности. При обнаружении Rh(+) у плода иммунизация женщины будет проводиться. При плоде с Rh(-) нет необходимости в введении Ig.

Существующий анализатор TestGen для определения Rh у плода информативен на 99,9%.

У женщины 3-я беременность. Первая закончилась антенатальной гибелью плода по неизвестным причинам, вторая — рождением здорового доношенного ребенка. Во время настоящей беременности (24 недели) появились титры антител по системе MNS в 14-15 недель. Как наблюдать эту пациентку: кратность определения титра АТ, необходимо ли измерять скорость кровотока по СМА?

Несмотря на то, что тяжелая ГБН по причине несовместимости матери и плода по системе MNS развивается редко, необходимо ежемесячно определять у матери титры соответствующих АТ. Препаратов для иммунизации при MNS-конфликте у нас нет. Определять скорость кровотока по СМА рекомендуется.

Продолжительность наблюдения за плодом при развившейся брадикардии во время кордоцентеза? Может ли самостоятельно восстановиться сердцебиение?

При возникновении брадикардии у плода нужно приостановить ВПК. Обычно через 20-30 секунд ЧСС нормализуется, и можно продолжить трансфузию медленно, со скоростью 0,1 мл/сек. Если сердцебиение не нормализуется спустя 40 секунд, игла из пуповины удаляется и изменяется положение пациентки, проводится наблюдение. Если в течении последующих 60-70 секунд ЧСС у плода не восстанавливается, то, в зависимости от срока беременности, решается вопрос об экстренном кесаревом сечении.

Сколько времени будут присутствовать АТ в крови сенсибилизированной женщины?

Всю жизнь.

Были ли в вашей практике осложнения при введении Ig?

Нет, не случались.

В чем заключается прегравидарная подготовка женщин с Rh-сенсибилизацией?

Особой подготовки такой женщины не существует. Плазмаферез и другие манипуляции неэффективны.

Если у пациентки в анамнезе — несколько потерь плода в анте-/интра-/постнатальном периоде, и муж гетерозиготен, то этой супружеской паре можно предложить суррогатное материнство или ПГД-исследование на выявление резус-фактора эмбрионов с последующим ЭКО с подсадкой Rh(-)-эмбриона

Целесообразно ли вводить Ig женщине при кесаревом сечении с одновременной стерилизацией?

«Стерилизация» означает искусственно созданная непроходимость маточных труб. В дальнейшем эта женщина может захотеть еще родить, поэтому вопрос иммунизации обсуждается индивидуально с пациенткой.

Имеет ли смысл определять титр АТ вне беременности?

Да, для мониторинга изменения титров АТ во время планируемой беременности.

Почему иммунопрофилактику проводят именно в 28 недель, а не раньше?

Это связано с особенностями объема маточно-плацентарного кровотока. Чем более поздний срок беременности, тем выше иммунный ответ, а также больше кровоток и, соответственно, риск проникновения фетальных эритроцитов в материнскую Rh(-) кровь с последующей сенсибилизацией матери.