Профилактика тромбоэмболических осложнений в гинекологии

Профилактика тромбоэмболических осложнений в гинекологии

Джобава Э.М.

Венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО)

* Тромбоз поверхностных вен (тромбофлебит).

* Тромбоз глубоких вен.

* Тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) — жизнеугрожающая патология (98% летальность).

Состояния в акушерской практике, которые можно причислись к тромботическим осложнениям:

* рецидивирующая ретрохориальная гематома;

* преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты (ПОНРП);

* антенатальная гибель плода вследствие тромбоза сосудов пуповины;

* плацентарные нарушения, ассоциированные с микротромбозом микроциркуляторного русла (подавляющее большинство преэклампсий — это микротромбозы);

* гипоксия плода;

* тромбоз сосудов пуповины.

Однако, вышеуказанные состояния не включены в общепринятую классификацию ВТЭО.

Статистика: ВТЭО — серьезная угроза для жизни и здоровья

После тромбозов в 90% случаев развивается посттромботический синдром.

Но в 80% случаев тромбозы протекают бессимптомно или с нетипичной симптоматикой, 20% — с клиническими проявлениями.

Распространенность тромбоэмболизма:

* 108/100 000 в популяции;

* 85/100 000 у беременных женщин;

* риск развития ВТЭО составляет от 1 до 2 случаев на 1000 беременностей;

* риск ВТЭО примерно в 5 раз выше у беременных, чем у небеременных женщин того же возраста, и до 20 раз ↑ в послеродовом периоде;

* смертность во время беременности, связанная с ВТЭО, составляет около1/100 000, являясь в настоящее время 3 ведущей причиной материнской смерти.

Исследования по рискам ВТЭО

* С 1987 по 2007 гг., Швеция (популяционное исследование). Вывод: у женщин репродуктивного возраста риски ВТЭО (семейные и несемейные) намного выше, чем у мужчин.

* 2004 г. ТЭЛА может стать причиной смерти при гинекологических операциях. Риск развития тромбоза глубоких вен (ТГВ) при отсутствии тромбопрофилактики в гинекологический хирургии достигает 40%.

Профилактика ВТЭО

* Оптимально проведение всем пациентам.

* Характер профилактических мер определяется степенью риска.

Продолжительность введения антикоагулянтов

Общая хирургия, грудная хирургия, сосудистая хирургия, гинекология и урология:

* умеренный риск: до полной активизации пациента, но не менее 7 дней;

* высокий риск: до полной активизации пациента;

* при онкологических заболеваниях, ВТЭО в анамнезе: не менее 4-х недель.

С появлением метода быстрой реабилитации после операции, возможно, будут сокращены сроки тромбопрофилактики (ТП) в группе высоко риска.

Причины тромбозов у женщин

* 50% — беременность.

* 25% — КОК, ЗГТ, реже — МГТ.

* 25% — другие причины (операционные, онкологические, суммарные).

Патогенез тромбоза при беременности

Предрасполагающие факторы при физиологически протекающей беременности

Гиперкоагуляция крови

В I триметре коагуляционный потенциал крови нарастает незначительно, пиковый выброс происходит во II триместре, достигая максимума к началу III триместра. Затем гемостаз выходит на фазу плато и до родов остается в состоянии умеренной гиперкоагуляции, чтобы с одной стороны не развился тромбоз, с другой — кровотечение.

N.B. По статистике большинство тромбозов и акушерских осложнений, связанных с тромботическими изменениями, возникает на сроке 27-28 недель.

* ↑ прокоагулянтных факторов: ↑ фибриногена, факторов V, IX, X и VIII;

* ↓ антикоагулянтной активности: ↓ концентрации протеина S и ↑ резистентности к активированному протеину С;

*↓ фибринолитической активности: ↑ активности PAI 1 и PAI 2, ↓ активности tРА;

Изменения приводят к ↑ образованию тромбина + ↓ растворению тромбов.

Стаз крови:

* сдавление подвздошных вен увеличенной маткой;

* гормонально опосредованная венозная дилатация сосудов;

* иммобилизация.

Повреждение сосудов:

* сдавление сосудов во время родов;

* ассистированные или оперативные роды.

Повреждение сосудов не всегда механическое, и может быть ассоциировано с другими факторами: приобретенная тромбофилия, антифосфолипидный синдром (АФС), гипергликемия при гестационном сахарном диабете (ГСД), артериальная гипертензия (АГ) и т.д.

Фактически любая беременность — группа риска по тромбозу.

Нормативная база: группы и факторы риска

ACOG — Американская коллегия акушеров и гинекологов, 2011 г.

ACCH, 2012 г.

HAS, 2013 г.

RCOG — Королевское сообщество акушеров-гинекологов, последний пересмотр в 2015 году.

В РФ протоколы:

* «Профилактика ВТЭО в акушерстве и гинекологии», 2014 г. — является основным документом для акушеров-гинекологов.

* «Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике ВТЭО» (2015).

Оценка рисков ВТЭО

Существует лист оценки риска ВТЭО в акушерстве, не требующий проведения специальных обследований и который должен быть использован у всех планирующих и беременных женщин.

Оценка проводится по балльной шкале: за один фактор риска + 1 балл, но при сочетании некоторых рисков за один фактор может начисляться 2-3 балла. Бальная оценка помогает определить группу риска и тактику ведения пациентки.

Группы факторов риска, фигурирующих в шкале

* Предшествующие беременности заболевания, в т.ч. генетическая и приобретенная тромбофилия.

* Акушерские факторы риска.

* Вновь возникшие, потенциально обратимые факторы риска.

Факторы риска:

* анамнез;

* возраст ↑ 35 лет;

* тромбофилия приобретенная или наследственная;

* экстрагенитальная патология;

* особенности течения беременности;

* осложнения беременности.

Группы риска по ВТЭО — в зависимости от количества набранных баллов

* очень высокий риск: дефицит антикоагулянтных факторов (АК), в т.ч. генетический АТ III, протеины С и S.

* высокий риск, в т.ч. бессимптомная генетическая тромбофилия высокого риска;

* промежуточный/умеренный риск, в т.ч. бессимптомная генетическая тромбофилия умеренного риска.

N.B. Все беременные женщины относятся как минимум к группе промежуточного риска! Ни одна беременная не может быть отнесена в группу низкого риска.

Частота и сроки оценки рисков

* На первичном приеме у ЛЮБОЙ пациентки, планирующей беременность или уже беременной. Количество баллов до зачатия может быть меньше и увеличиваться с наступлением беременности. Пациентка способна изменить количество баллов — например, бросив курить или снизив вес.

* Риски вновь оцениваются при госпитализации и/или развитии ЛЮБЫХ осложнений данной беременности. Каждый раз пересматривается шкала + меняются баллы — например, наложение швов на ШМ и госпитализация/иммобилизация (+2 балла), рвота (+1) балл и т.д.

* Переоценка проводится во время или сразу после родов.

Британское популяционное когортное исследование: факторы риска венозной тромбоэмболии после родов

Выборка: 376 154 женщин в возрасте от 15 до 44 лет, чьи беременности завершились рождением живого плода или мертворождением с 1995 по 1999 гг.

Факторы риска ВТЭ до родов:

* варикозное расширение вен;

* воспалительные заболевания кишечника;

* инфекции мочевыводящих путей;

* диабет в анамнезе.

Относящиеся к беременности факторы риска послеродового ВТЭ:

* мертворождение, преждевременные роды;

* кесарево сечение;

* 3 и более предшествующих родов;

* кровотечения во время беременности;

* инфекции мочевыводящих путей;

* ИМТ ≥ 30 кг/м².

По статистике именно послеродовый период — самый угрожаемый по ВТЭО.

Профилактика тромбоэмболий в мире и РФ

Протоколы RCOG (2015 г.) и РФ (2014 г.) по профилактике ВТЭО во многом созвучны, но по рекомендациям RCOG шире показания к тромбопрофилактике. В перспективе ежегодно эти показания будут еще расширяться.

Протокол ACOG (2011 г.) согласуется с подходами RCOG даже в дозах низкомолекулярных гепаринов (НМГ).

Краткий протокол: «Исследование гемостаза во время беременности и после родов», 2015 г.

Простой скрининг (нет факторов риска)

Кому и как часто?

* Не более чем за 3 мес. при планировании беременности.

* 1 раз в триместр.

* В 36 недель.

* На 3-и сутки после родов при высоком и среднем риске.

Объем: АЧТВ, ПТИ, тромбоциты, фибриноген.

Расширенный скрининг (высокий и очень высокий уровень риска)

Кому и как часто?

* Подозрение на ВТЭО любой локализации.

* Осложнения беременности: ПЭ, ЗРП, ПН, антенатальная гибель плода, ПОНРП.

* Подозрение или клиника ДВС.

* Тяжелая соматическая патология: ХАГ, СД, гематология, нефрология, онкология, кардиология (1 раз в триместр).

Объем: АЧТВ, ПТИ, тромбоциты, фибриноген, ТЭГ (ТД), агрегация тромбоцитов, D-димер.

Предтромбоз — тромбофилия

(Баркаган З.С., 2005 г.)

Тромбофилия — состояние, объединяющее наследственные (генетические, постоянные) и приобретенные (вторичные, симптоматические, временные) нарушения гемостаза, которым свойственна предрасположенность к раннему появлению и рецидивированию тромбозов, тромбоэмболий, ишемий и инфарктов органов.

Тромбофилия в том или ином варианте присутствует у 20-50% женщин, испытывающих ВТЭО во время беременности.

Роль тромбофилии в акушерско-гинекологической практике

* бесплодие;

* ранние преэмбрионические потери;

* неудачи ЭКО;

* тромботические осложнения гормональной контрацепции и ЗГТ;

* ранние и поздние выкидыши;

* антенатальная гибель плода;

* неразвивающаяся беременность;

* мертворождение;

* СЗРП;

* гестозы;

* тромбоэмболии.

ОСНОВНЫЕ ФОРМЫ ТРОМБОФИЛИИ

1. Генетические формы (наследственные и приобретенные).

2. Приобретенные формы: аутоиммунное и иммунное невынашивание беременности: АФС и др. классы аутоантител (аА/Т), Анти-ХГЧ, HLA-совместимость.

3. Ятрогенные и лекарственные формы: стимуляторы овуляции прямые/непрямые; препараты эстрогенов, ХГЧ, агонисты и антагонисты ГНРГ, КОК, МГТ/ЗГТ.

4. Эндотелий-зависимая экстрагенитальная патология: сахарный диабет (предгестационный /гестационный), метаболический синдром, гиперандрогения, ожирение, сердечно-сосудистые заболевания, гломерулонефрит, ХАГ, АГ и др.

Гемостаз-ассоциированные экстрагенитальные заболевания, как группа высокого риска по развитию акушерской патологии

* Артериальная гипертензия, в т.ч. и хроническая.

* Сахарный диабет прегестационный /гестационный.

* Венозная патология: тромбофлебиты, тромбозы, ТЭЛА.

* Пороки сердца: врожденные и приобретенные.

* Метаболический синдром. Ожирение, СПКЯ, ИР, ГА.

* Гломерулонефрит, в т.ч. ХПН.

Состояния ассоциированы с эндотелиальным/сосудистым дисбалансом, провоцируют изначально развитие тромбофилии, а затем — акушерских осложнений (потеря беременности, ПЭ и др.).

Эстроген-терапия: КОК, МГТ/ЗГТ

* Перед назначением МГТ рекомендуется исследовать у женщины короткий профиль генетических тромбофилий (F5 и F2).

* Согласно критериям приемлемости методов контрацепции, наличие полиморфизма F2 и F5, относится к 4 категории приемлемости для назначения КОК!

Влияние ВРТ на риск ВТЭО (RCOG, 2015 г.)

* Симуляция овуляции повышает риск ВТЭО.

* СГЯ — мощный протромботический фактор.

* Влияние синтетических и/или натуральных эстрогенов.

* Перед проведением ВРТ — обязательное исследование на тромбофилию различного генеза.

До сих пор не решено, кода и как долго проводить тромбопрофилактику у беременных после ВРТ.

Статистика:

* ВРТ повышает риск ВТЭО в I триместре в 9,8 раз (6,7-14,3);

* риск сохраняется во II и III триместрах → и далее на протяжении 3-х лет;

* у женщин, перенесших СГЯ, риск ВТЭО в 100 (!) раз выше, чем при спонтанной беременности.

Посттромботические состояния при беременности

1. Антифосфолипидный синдром (АФС).

2. Врожденные тромбофилии: венозные тромбоэмболии, артериальные тромбозы, потеря плода, внутриутробная гибель плода, преэклампсия.

3. Тромботические микроангиопатии: HELP-синдром, ТТП/ГУС.

Антифосфолипидный синдром — клинические критерии диагностики

Генитальные:

* 2 и более выкидышей до 10 недель беременности;

* 1 и более гибелей морфологически нормального плода;

* 1 и более преждевременных родов морфологически нормальным новорожденным до 35 недель из-за тяжелой ПЭ и/или плацентарной недостаточности.

* тяжелая ЗРП;

* ранняя ПЭ.

Экстрагенитальные:

* артериальные и венозные тромбозы;

* тромбоцитопения;

* геморрагическая анемия;

* цереброваскулярные заболевания.

Наличие 2 и более признаков — клиническая форма АФС.

АФС — лабораторная верификация:

* ВА.

* А/Т классов M и G к кардиолипину.

* А/Т классов M и G к бетта-2-гликопротеину-1.

* А/Т классов M и G к аннексину V, протромбину (обсуждается).

* Обсуждается исследование А/Т классов M и G к фосфодиэтилсерину, фосфодиэтилхолину и других АФА.

Исследования проводятся двукратно через 12 (6) недель (все АТ), но не всегда во время беременности при наличии АФС имеется в запасе это время.

N.B. В 5-10% случаев, АФС проявляется клинически, но А/Т не определяются (АФС-негатив). Диагноз устанавливается на основании клинических признаков или предположения синдрома репродуктивных аутоиммунных нарушений.

NEW! Синдром репродуктивных аутоиммунных нарушений

Бесплодие, эндометриоз, НБ, осложнения беременности — при отрицательных тестах на АФС/ генетику гемостаза и положительных АФА и других АТ.

Характеризуется:

* клиникой репродуктивных потерь;

* выявлением аутоантител любых классов, в 70% случаев синдрома определяются ауто А/Т к прогестерону (противопоказание к назначению полных аналогов прогестерона).

Приобретенная тромбофилия (АФС)

* Критерии диагностики и тактика при АФС прописаны в отечественном протоколе.

* Пациенткам рекомендуется НМГ на протяжении всей беременности + 6 недель после родов (при симптомном АФС).

Генетические тромбофилии

Известно около 120 вариантов. Из них изучено всего 15 нозологий, способных приводить к тромботическим осложнениям.

Наследственные тромбофилии с доказанным высоким риском

* с ультравысоким риском: дефицит АТ III, дефицит протеина С, дефицит протеина S;

* с высоким риском: мутация фактора V Лейдена и мутация гена протромбина G20210A.

Мутации с умеренным или низким риском (пока изучаются):

* мутации генов фолатного цикла (ГГЦ);

* дисфибриногенемия (полиморфизм в гене фактора I);

* мутации генов факторов фибринолиза (PAI-1, PLAT) — на данный момент ведутся исследования по факторам и, возможно, они будут перенесены в группу с высоким риском;

* мутации генов гликопротеидов тромбоцитарных рецепторов (GPIA, GPIIIA, GPIB).

Согласно отечественному протоколу, пациенткам с наследственной тромбофилией рекомендуется прием НГМ на протяжении всей беременности + 6 недель после родов.

Показания к обследованию — анализ на генетику/карту гемостаза

* Невынашивание беременности (привычное или 1 раз после 10 недель) и поздние акушерские осложнения, связанные с беременностью (ПЭ, ПН, СЗРП, асфиксия, HELLP).

* Плановая подготовка к беременности групп риска и периконцепционная профилактика.

* Наличие тромбоза и/или ИБС до 55 лет у консультирующегося или родственников I и II степени родства.

* Отягощенный личный или семейный анамнез по ВТЭО.

* Гипергомоцистеинемия у пациентки.

* В личном или семейном анамнезе рождение ребенка с изолированными пороками развития нервной трубки, сердца или урогенитального тракта.

* Рождение ребенка с хромосомными синдромами при нормальном кариотипе родителей.

* Перед проведением ВРТ и стимуляции овуляции, назначением КОК и МГТ.

Состав диагностических тестов: ДНК-технологии в режиме реального времени

Плазменное звено гемостаза (факторы свертывания и образования фибрина)

1. Свертывающая система:

* короткий профиль: мутация в генах F5 (фибриноген), мутация Лейден и F2 (протромбин);

* расширенная панель: мутации в генах FG5 (фибриноген), F7 (фактор VII), F13А1 (фактор XIII).

2. Система фибринолиза:

* SERPINE1 (PAI-1).

Тромбоцитарное звено гемостаза (адгезия тромбоцитов к сосудистой стенке, сокращение сосуда, агрегация тромбоцитов, формирование тромба):

* ITGA2;

* ITGB3.

Форма выдачи результата исследования. Генетика гемостаза

При полиморфизме F2 и F5 — гиперкоагуляция и высокая группа риска. Дезагрегантная терапия неэффективна. Прямое показание к тромбопрофилактике согласно шкале, либо на протяжении всей беременности, либо начиная с 28 недель. В основном, являются причиной поздних акушерских осложнений.

При полиморфизме F7 и F13А1 имеет место не гипер-, а гипокоагуляция (истинные коагулопатии) по причине носительства генов гемофилии — группа риска по кровотечениям.

Полиморфизм низкого или умеренного риска: FGB, интегринов ITGA2 и ITGB3, PAI-1. Требуется контроль в динамике. Как правило, лечение начинается с дезагрегантов: для одних более эффективен аспирин, для других — дипиридамол. По показаниям — переход на НМГ.

Генетические тромбофилии являются фактором риска акушерских осложнений:

* Тромбогенные — генетический дефицит АК-факторов (АТ III, протеин Си S).

* Высокой степени риска — мутации Лейдена и протромбина.

* Умеренной степени риска — PAI, факторов I, VII и XIII, тромбоцитарных рецепторов.

* Низкой степени риска — гены фолатного цикла.

Гены фолатного цикла. Форма выдачи результатов

(может отличаться в разных лабораториях).

* Роль тестов переоценена в акушерской практике, поскольку 40-70% в общей популяции имеют гетерозиготные мутации в гене MTHFR.

* Риски в акушерской практике: ВПР, синдром потери плода, ПОНРП, преэклампсия и др. Однако, только полиморфизма генов фолатного цикла недостаточно, чтобы реализовать все акушерские риски.

Гипергомоцистеинемия: маркер или причина?

При мутации генов фолатного цикла уровень гомоцистеина повышается лишь в 50% случаев. А очень часто его концентрация увеличивается в отсутствии полиморфизма генов фолатного цикла и наблюдается при ряде других состояний, например, при эндотелий-зависимой экстрагенитальной патологии: сахарном диабете I типа, АГ, ХАГ, эклампсии, ожирении (т. е. при нестабильности сосудистого эндотелия). Т.о., повышение гомоцистеина — не следствие, а проявление дисфункции эндотелия.

Нормы:

* общий диапазон — 5-15 ммоль/л;

* женщины репродуктивного возраста — до 8,1 ммоль/л;

* при беременности — до 8,0 (5,0) ммоль/л.

Показания для лабораторного контроля системы гемостаза

* Диагностика причин геморрагических и тромботических синдромов (наследственных\приобретенных).

* Оценка вклада гипокоагуляции при кровотечениях.

* Оценка ответа на гемостатическую терапию при медикаментозной коррекции гипокоагуляционных состояний.

* Выбор сроков начала антикоагулянтной профилактики ВТЭО в п/о периоде в нестандартных ситуациях.

* Оценка адекватности антитромботической терапии и профилактики.

* Периоперационное ведение больных, получающих антитромботическую терапию.

* Осложнения лечения антикоагулянтами.

* Интенсивная терапия пациентов со сложными и разнонаправленными нарушениями гемостаза.

На что нужно обращать внимание при наблюдении беременной?

* Повышение Hb более 125−130 г/л (при исключении других состояний, приводящих к повышению Hb, является настораживающим фактором в отношении гиперкоагуляции).

* Изменения Ц. П. и Ht, соответствующие гемоконцентрации.

* Субклиническая тромбоцитопения.

* Анамнез (невынашивание, анте- интранатальная гибель плода, ранний гестоз (ПЭ), ранняя ПН и др.)

* Судороги и тяжесть в нижних конечностях по вечерам.

* Отеки ранее 22 недель беременности.

* Транзиторная гипертензия до 22−24 недель гестации.

* ПН, развивающаяся на 20−28 неделях гестации.

* Длительный прием препаратов кальция.

Особенности системы гемостаза при физиологически протекающей беременности

* Увеличение всех факторов свертывания (кроме 11 и 13).

* Увеличение активности фактора 8.

* Увеличение уровня фибриногена, начиная с 10 недели беременности.

* Снижение фибринолитической и антикоагулянтной активности.

* Снижение активности факторов 11 и 13 (фибринстабилизирующий).

* Снижение активности и уровня АТ-III, протеина S, фибринолиза.

* Уровень тромбоцитов — практически не меняется.

* Гормональные изменения: снижение тонуса венозной стенки; частичная обструкция беременной маткой венозного оттока → уменьшение скорости кровотока в венах нижних конечностей на 50% в 3 триместре беременности.

Изменение активности факторов свертывания:

* увеличение активности факторов: I, II, V, VII, VIII, IX, XII и фактора Виллебранда (в III триместре — на 200%);

* торможение фибринолитической активности;

* снижение естественной антикоагулянтной активности (протеин S).

При физиологически протекающей беременности

Гиперкоагуляция умеренной степени выраженности и слабоположительные маркеры ДВС-синдрома — норма для III триместра. Однако, при наличии факторов риска, необходимо стремиться к изокоагуляции или умеренной гиперкоагуляции.

Различия глобальных тестов гемостаза

* Локальные тесты оценивают плазменный гемостаз с опозданием на 2-4-6 недель, поэтому не отражают изменения, имеющие место на момент исследования.

* Тест генерации тромбина — развивающийся.

* Тромбоэластография (ТЭГ) — давно используемый и изученный тест (прописан в протоколах), захватывающий эритроцитарное и тромбоцитарное звено гемостаза.

* Тромбодинамика охватывает диффузию факторов, место повреждения и плазменный гемостаз.

Рутинные тесты на гиперкоагуляцию при беременности

Фибриноген — повышение даже в 2 раза и более — норма при беременности, поэтому не является ориентировочным.

ПТИ — повышение, возможно запаздывание на 2−4 недели.

АЧТВ — снижение, возможно запаздывание на 6−8 недель и больше подходит для оценки гипокоагуляции при длительной антикоагулянтной терапии.

Анти Ха активность — только контроль гепаринотерапии.

Тромбоциты — норма общепринятая.

МНО — не акушерский показатель.

Д-димер — стабильный продукт распада фибрина, низкая молекулярная масса — неоднозначный показатель (!)

D-димер

* Высокая чувствительность теста — до 99%, но низкая специфичность (40−44%). Т.е., если D-димер повышен, в организме, что-то происходит, но только в 50% случаев — это гиперкоагуляция.

* При диагностическом значении D-димера ˃ 0,5 мкг/мл, необходимо продолжить диагностический поиск.

* Может использоваться для исключения ТЭЛА, чтобы устранить дальнейшее обследование.

* После травм, операций, в возрасте более 70 лет, при беременности — более высокий уровень D-димера, ограничивающий использование метода.

Нужно помнить: для беременных с тромбофилией!

* Повышение АЧТВ — «синдром удлиненного АЧТВ» — гипокоагуляция на фоне приема аникоагулятов или наличие АФА. Удлинение АЧТВ без антикоагулянтной терапии можно расценивать как АФС.

* Субклиническая тромбоцитопения — показатель гиперкоагуляции!

* При дефиците антикоагулянтов (АТIII, протеины С и S), НМГ не эффективны или недостаточный эффект.

* Гиперагрегация бывает разной: белый сгусток или красный сгусток — определяется разными тестами: агрегация спонтанная или распределение эритроцитов по объему.

На какие вопросы НЕ могут ответить локальные тесты?

* Гиперкоагуляционные нарушения.

* Разнонаправленные изменения.

* Множественные нарушения свертывания.

* Эффективность гемостатической\антикоагулянтной терапии.

Современные тесты раннего выявления тромбофилии у беременных

Дают представление о свертываемости крови в настоящий момент, более информативны у беременных для оценки состояния системы гемостаза при наличии факторов риска.

Тест генерации тромбина — новый и информативный, набирающий обороты тест.

ТЭГ/ROTEM используется давно для оценки риска кровотечений перед\при родоразрешении и других экстренных ситуациях.

Тест тромбодинамика — «плановый тест» для оценки риска ВТЭО, контроля эффективности и безопасности антикоагуляционной терапии.

Важно:

* анализ выполняется в лаборатории в режиме real-time: пробирка не транспортируется, не подвергается тряске и изменению t;

* исследуемый лабораторный тест, кратность исследования и время взятия крови должны отвечать задачам исследования;

* например:

- для НМГ, элиминация которого менее суток, важно знать время инъекции, т.к. пик действия наступает через 3-4 ч. после введения, минимальное действие перед следующей инъекцией при однократном введении — через 24 ч. двукратном — 12 ч.

- тоже самое — для заместительной терапии препаратами факторов свертываемости и др.

Игнорирование правил ведет к трудностям трактовки и/или искажению информации.

Базовый скрининг

(RCOG, 2015 г.)

* Генетический скрининг: короткая или расширенная панель.

* Естественные антикоагулянтные факторы.

* Диагностика АФС.

* Гомоцистеин.

В РФ такой базовый скрининг пока еще не принят.

АНТИКОГУЛЯНТНАЯ ТЕРАПИЯ

Всегда необходима для профилактики тромбоэмболических осложнений — терапия первой линии. Также нужны дезагреганты, препараты смешанного действия, нутриенты, по-разному влияющие на гемостаз: нейтрально, положительно или отрицательно.

Антикоагулянтная терапия не является панацеей. Необходимо устранить причину, способную привести развитию осложнений (например, при сахарном диабете нормализовать уровень гликемии).

Выбор антикоагулянта

НМГ

Могут применяться во время беременности по усмотрению врача.

Рекомендации по назначению НМГ

* препараты выбора;

* не проводится еженедельный контроль лабораторных показателей у беременных, получающих НМГ в профилактических дозах;

* 2-х кратный прием, поскольку метаболизм НМГ иной во время беременности — например, лечебная доза Эноксапарина 0,2 мл вводится однократно, а 0,4 мл делиться на 2 приема.

Почему НМГ?

* Изучены хорошо, безопасны и эффективны, не проникают через плаценту, не вызывают антикоагулянтного эффекта у плода (64 исследования, 2777 беременностей).

* Не выявлено случаев материнской смертности и гепарин-индуцированной тромобоцитопении.

Нефракционированный гепарин (НФГ)

* Может применяться при необходимости достижения быстрого временного антикоагуляционного эффекта — например, при стремительных родах.

* Допустимо использовать при почечной недостаточности, поскольку метаболизм происходит как в почках, так и печени.

* Прием более 2-3-х недель может привести к снижению минеральной плотности костной ткани (МПКТ), поэтому профилактически назначаются кальций и витамин D, рекомендуются регулярные упражнения и пешие прогулки.

Альтернативы гепарину

* При отсутствии противопоказаний к гепарину, негепариновые антикоагулянты обычно не применяются во время беременности.

* Опыт использования Фондапаринукса во время беременности крайне ограничен и не доказана безопасность для плода.

* Варфарин и другие антагонисты витамина К проникают через плаценту, тератогенны, могут вызвать кровотечение у плода на любом этапе беременности, возможны ранние выкидыши.

НМГ (RCOG, 2015 г.)

* Безопасны, не проходят через плаценту.

* Риск гипокоагуляции, тромбоцитопении и кровотечения минимален.

* Пролонгированное действие.

* Дополнительный эффект — увеличение продукции ХГЧ (зафиксировано у Эноксапарина).

* Допустимо применение в сочетании с антифибринолитиками в зависимости от клинической ситуации.

* Прекратить с началом родовой деятельности или за 24 (12) часов до родоразрешения, возобновить через 8-12 часов с коррекцией дозы!

* ЭДА — через 24 часа.

* Начало НМГ не ранее, чем через 4 часа после удаления ЭДА.

* ЭДА не удалять 12 часов после НМГ.

* При ТГВ\ТЭЛА — НМГ всю беременность и 1,5 месяцев после родов.

* Применение НМГ во время лактации предпочтительнее, чем непрямых антикоагулянтов.

* Лактация по инструкции ограничена. При п/к введении, НМГ проникают в грудное молоко, но при приеме per os они разрушаются в ЖКТ ребенка и не оказывают антикоагулянтного эффекта. Следовательно, в период лактации, женщина может получать НМГ.

Анти-Ха активность НМГ

Из всех НМГ Эноксапарин наиболее изучен и является стандартом для любых исследований — используется для сравнения со всеми остальными антикоагулянтами.

Несмотря на длительное применение, препарат не потерял своей актуальности.

Свойства Эноксапарина в сравнении с другими НМГ более поздних поколений:

* наиболее стойкий и продолжительный эффект;

* более длительный период полувыведения (анти-Ха активность);

* быстрое всасывание при подкожном введении.

Эноксапарин: биологические препараты и биоаналоги

Эноксапарин и его дженерики очень сильно отличаются по распределению молекулярной массы, что значительно отражается на их клинических свойствах. Поэтому использование дженерика вместо оригинального препарата, снижает эффективность терапии и повышает риск осложнений.

НМГ: эволюция мнений

* Обзор за 2016 г. показал отсутствие профилактического эффекта у НМГ на ПЭ.

* Три последовательных обзора за 2017 г. доказало, что у НМГ имеется высокий профилактический эффект у женщин с ПЭ в анамнезе.

На основании данных исследований RCOG рассматривает расширение показаний для применения НМГ.

Оценка эффективности антикоагулянтной терапии

Контроль гемостазиограммы — каждые 2 (при высоком риске) — 4 (профилактические дозы) недели.

Оцениваются показатели ТГЭ, Д-димера, теста генерации тромбина, тромбодинамики, ИТП. Коагулограмма малоинформативна, но в качестве контроля антикоагулянтов, АЧТВ может использоваться для выявления гипокоагуляции.

Контроль эффективности и безопасности антикоагулянтной терапии

При отсутствии тромбоэластограммы и тромбодинамики, можно ориентироваться на тест Анти-Xa: если пациентка применяет НМГ не менее 3-4 дней, выполнить тест через 3-4 часа после очередной инъекции.

Значения необходимо удерживать в определенном «коридоре»: для профилактических доз — 0,1-0,5 МЕ/л, лечебных — 0,6-1,0 МЕ.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Гиперкоагуляция является физиологическим состоянием во время беременности, но в некоторых случаях становится патологическим и может привести к тромбоэмболическим осложнениям. Профилактические мероприятия сводятся к модификации образа жизни женщины, повышению ее активности, снижению массы тела, увеличению объема потребляемой жидкости и приему микронутриентов, обладающих антиагрегантным действием.

Во время беременности следует учитывать ее фармакотерапию с прокоагулянтным действием.

Самое важное — учет факторов риска ВТЭО и своевременная тромбопрофилактика назначением НМГ.

Вопросы

Теоретически НМГ не нарушают целостность сосудистой стенки, но на практике часто приходится отменять препараты или уменьшать их дозу. Как поступить, если согласно диагнозу, следует назначить антикоагулянты в I триместре беременности, но из-за кровянистых выделений необходимо их отменять? Существуют ли лабораторные тесты или предикторы, прогнозирующие это осложнение?

Если антикоагулянты нужны, но отмечаются кровянистые выделения на их фоне, рекомендуется снизить дозу до минимально активной и назначить антифибринолитики на 7-10 дней (транексамвую кислоту). После прекращения кровянистых выделений, вернуться к прежней лечебной дозе НМГ.

При продолжающихся кровотечениях, несмотря на лечение, можно временно отменить антикоагулянты на 3-5 дней, затем вернуться на лечебную дозу НМГ либо сочетать прием НМГ с антифибринолитиками в большей дозе.

Лабораторных тестов или предикторов, прогнозирующих осложнение, не существует. ТЭГ и тромбодинамика могут быть информативными.

Применяете ли вы в своей практике исследование «Активность Анти-Ха» для слежения за адекватностью дозы НМГ у беременных или это не акушерский критерий? Если, да, при каких ситуациях, с какой периодичностью?

«Активность Анти-Ха» — акушерский критерий. На практике применяю анти-Х-а при назначении лечебных доз НМГ ˃ 2-х недель. Периодичность зависит от ситуации: в начале — 1 раз в 2-4 недели, затем по достижении профилактического или лечебного «коридора» — 1 раз в месяц. Если цель не достигнута, один раз — в 7-10 дней до получения нужного «коридора».

Нужна ли профилактика ВТЭО при физиологическом течении беременности, завершившейся кесаревым сечением в 38-39 недель в связи с заболеванием позвоночника? Что обычно входит в профилактику?

Профилактика назначается от 2 баллов и выше. Одного кесарева сечения недостаточно для назначения тромбопрофилактики. Только от 2 баллов и выше. Если у данной пациентке по шкале риска присутствует еще один и более факторов, показаны НМГ в профилактической дозе.

Как вести пациентку с другими репродуктивными аутоиммунными потерями?

Зависит от аутоиммунных потерь и нужно смотреть ситуацию комплексно. Обязательно назначаются НМГ и курсами дезагреганты.

Какие нормативные документы в гинекологии регламентируют показания и определяют объем тромбопрофилактики?

«Венозные и тромбоэмболические осложнения в акушерстве и гинекологии» и флебологический протокол.

Что такое субклиническая тромбоцитопения? Каковы цифры?

Выше, чем клиническая тромбоцитопения — 40-60 тыс., но ниже, чем нижняя граница нормы 120 тыс. Клинически нет проявлений в виде кровотечений.

Что предпочесть: тромбодинамику или ROTEM?

Если речь идет об АФС, лучше ROTEM. Во всех остальных ситуациях — тромбодинамика. При АФС тромбодинамика не всегда чувствительна. ROTEМ более чувствительный, но может дать ложную реакцию, если активировано тромбоцитарное звено.

Правильнее при первичном обследовании направить пациентку на два параллельных теста. На основании полученных результатов выбрать тест для мониторинга во время беременности.

Может ли тромбодинамика показать гипокоагуляцию при АФС?

Тест малоинформативен при гипокоагуляции. Возможны ложные результаты — например, может показать изокоагуляцю, когда на самом деле имеется гиперкоагуляция. При АФС лучше начинать с ROTEМ.

Беременных, приезжающих из московских клиник и получающих НМГ, ориентируют на показатели д-димера. Правомочно ли это?

Нет. Однако, к сожалению, более чувствительных тестов по гемостазу в РФ недостаточно.

Как часто смотреть показатели гемостаза у женщины с гетерозиготной мутации Лейдена? По тромбодинамике гиперкоагуляция соответствует сроку беременности.

Следует вывести женщину в изокоагуляцию для небеременных женщин и вести на этом уровне до 36 недели, затем возможна небольшая гиперкоагуляция. Показатели гемостаза контролируются примерно 1 раз в месяц.

АФС и плазмаферез у беременных. Ваше мнение?

Негативное. Плазмоферез сам по себе является гиперкоагуляционным фактором.

Как влияет прием Дюфастона и Утрожестана во время беременности на гемостаз?

При приеме per os все полные биоаналоги прогестерона оказывают гиперкоагуляционное и гипергликемическое действие. При вагинальном введении микронизированного прогестерона такого эффекта не наблюдается, поскольку через влагалище всасывается 5% препарата, попадающего только в местный кровоток.

У Дюфастона более выраженное гестагенное действие и отсутствуют системные эффекты, поэтому предпочтительнее назначать именно этот препарат.

Влияют ли НМГ на минеральную плотность? Какая граница между высокой и низкой дозой?

Нет. Данные для Эноксапарина: низкая профилактическая доза для женщин до 50 кг — 0,2, от 50 кг — 0,4, свыше 80-90 кг — в зависимости от массы тела. Лечебные дозы назначаются 1 мг/кг в суки.

Норма Д-димера для I, II и III триместров беременности?

Стандартизированных норм по триместрам беременности не существует, они зависят от методики определения показателя в конкретной лаборатории.

Может ли участковый акушер-гинеколог самостоятельно назначить НМГ при беременности?

Да, имеет, но обоснованно и по показаниям, руководствуясь протоколом и нормативными региональными актами. Отсутствуют документы, напрямую ограничивающие право акушера-гинеколога для назначения НМГ. Также важно учитывать локальные протоколы.

На 3-4 сутки после родов у женщины появились нетипичные признаки микротромбоза. Какие обследования необходимо провести?

ЭКГ. Если имеются признаки перегрузки правых отделов сердца, нужно вызывать сосудистых хирургов.

Ваше отношение к применению Вессел Дуэ А у беременных? Можно ли им заменить НМГ?

Позитивное в определенных ситуациях. Однако, заменить им НМГ невозможно. Препарат запрещен в I триместре, начал применятся недавно и не обладает достаточной эффективностью по сравнению с НМГ.

Лечение и его длительность при подтвержденном диагнозе микротромбоза?

Если диагноз подтвержден, назначаются НМГ (Эноксапарин) в лечебных дозах на протяжении 6-8 недель.

Используете ли вы Интралипид при АФС на прегравидарном этапе?

Нет.