Промежуточные итоги использования корифоллитропин альфа (Элонва) в циклах ЭКО

Назаренко Т.А.

Почему пациенты прекращают лечение бесплодия? (Brandes et al, 2009)

Как оказалось, финансовые проблемы играют самую незначимую роль в принятии решения о прекращении лечения. В подавляющем большинстве случаев это происходит по причине эмоционального дистресса и усталости женщины и/или пары. Несколько реже из-за плохого прогноза, отказа от лечения в целом или методами ЭКО и проблем в отношениях с партнером. Редко: по неизвестным причинам, из-за проблем со здоровьем, отсутствием веры в лечение, по причине старшего репродуктивного возраста.

Молекулярная структура корифоллитропина α (КФα)

* Рекомбинантная гибридная молекула ФСГ и КТП (карбокси-терминальный пептид) β-субъединицы ХЧГ.

* Первый препарат нового класса ГТ с другим фармакокинетическим профилем, но с фармакологическими свойствами, сходными с ФСГ «дикого» типа.

* Взаимодействует исключительно с рецепторами ФСГ, а не с рецепторами ЛГ.

Цели обсуждаемого исследования

* Ознакомить широкий круг специалистов с препаратами КФα для пролонгированной стимуляции в программах ЭКО.

* Провести анализ опыта врачей, мнений о препарате, рассмотреть клинические случаи и дать советы по использованию препарата.

* Попытаться расширить показания для использования КФα в клинической практике, а именно при сниженном резерве и мультифолликулярных яичниках.

ENGAGE: показатели беременности у пациенток с нормальным овариальным резервом

Препарат Элонва продемонстрировал клиническую эффективность в крупнейшем международном исследовании при ЭКО (участницы от 18 до 36 лет, n=1506).

КФα vs рФСГ ежедневного введения

* Частота развивающихся беременностей — 39,0% / 38,1% (первичная конечная точка 95% ДИ 1,1 (-3,8 -5,9)).

* Кумулятивная частота наступления беременности — 48,1% / 46,0% (ретроспективный анализ).

* Частота живорождения — 35,6% / 34,4% (вторичная конечная точка 95% ДИ 1,3 (-3,5 -6,1)).

Резюме

* Аналогичные показатели наступления беременности.

* Более простая схема стимуляции.

* Реже инъекции.

* Сравнимые показатели СГЯ.

* Однократная инъекция Элонва позволяет эффективно заменить ежедневные инъекции рФСГ в течение первых 7 дней КОС. 1/3 пациенток не потребовалось дополнительное введение рФСГ.

* Отсутствие проблемы иммуногенности.

КФα предназначен для: КОС в сочетании с антгГнРГ для получения нескольких фолликулов у пациенток программ ВРТ.

КФα не предназначен для: индукции овуляции (ИО) и искусственной инсеминации (ИН)

Современный протокол

I вариант: 1 день — введение КФα, 5, 6, 7, 8 дни (при достижении фолликула размера 14 мм) — антГнРГ, 8 день – ХЧГ.

II вариант: 1 день – введение КФα, 6-10 дни – ант ГнРГ, на 8-9 день стимуляции, если размеры фолликула не превышают 14-15 мм, дополнительно вводится рФСГ 1-2 дня, а затем триггер — ХГЧ.

Идеальная популяция пациенток для применения КФα:

* хороший овариальный резерв без мультифолликулярных яичников;

* молодой возраст;

* отсутствие сочетанной гинекологическолй и экстрагенитальной патологии;

* максимум вторая попытка ЭКО.

Поэтому в начале внедрения препарата в практику, возникло множество вопросов, ответы на которые позволили бы расширить клинические показания к применению, указав на универсальность КФα и в других группах пациенток.

Опыт применения Элонвы в клиниках РФ (2015 г)

4 клиники: г. Москва, г. Санкт-Петербург, г. Екатеринбург. 224 пациентки ЭКО/ИКСИ.

Были выбраны неидеальные пациентки:

* разные возрастные группы: 22-29 лет – 18,7%, 30-34 года – 32,5%, 35-39 лет – 36,1%, ˃ 40 лет – 12,5%;

* с предшествующими попытками ЭКО.

Два варианта дозирования в зависимости от веса (ИМТ не учитывался)

Назначение 150 мкг:

* ˃ 60 кг – наблюдался стабильный рост и развитие фолликулов в течение 1 недели;

* ≤ 60 кг – может привести к избыточному воздействию препарата и повышенному риску СГЯ, поэтому 100 мкг – достаточная доза для этой весовой категории.

Назначение 100 мкг:

* ˃ 60 кг – высокий риск отмены цикла вследствие недостаточного воздействия препарата, не приводит к снижению овариального ответа (нет эффекта мягкой стимуляции);

* ≤ 60 кг – стабильный рост и развитие фолликулов в течение 1 недели.

НО! При сниженных/невысоких, средних показателях овариального резерва (ГТ в норме, яичники небольшие, в каждом из них не более 4-5 фолликулов), возрасте пациентки старше 35 лет и повторных попытках ЭКО, лучше использовать дозу в 150 мкг.

В то время, когда был сделан этот вывод, инструкция к препарату не предусматривала использование таких дозировок, но спустя год изменения были внесены.

Доза препарата Элонва зависит от массы тела и возраста женщины.

Однократное введение препарата рекомендуется использовать:

* 100 мкг у женщин с массой тела ≤ 60 в возрасте ≤ 36 лет.

* 150 мкг у женщин с массой тела ˃ 60 кг вне зависимости от возраста и с массой тела ≥ 50 кг старше 36 лет.

Добавление гонадотропинов

Изучив вопросы о том, какие ГТ и когда следует добавлять, использовать рФСГ или ЧМГ и нужно ли определять уровень ЛГ, пришли к выводу, что:

* добавлять ГТ следует не ранее 8-го дня в дозе 100-300 МЕ/день (1-3 дня);

* можно добавлять любой ГТ, ЧМГ при сниженном овариальном резерве

КФα вызывает активный рекрутинг фолликулов в первые дни стимуляции, поэтому у женщин с хорошим овариальным резервом на 5-6 день стимуляции, можно увидеть 5-6 фолликулов диаметром 15-17 мм и несколько более мелких. В этих случаях следует назначить антГнРГ и не вводить дополнительно ГТ. ХГ вводить на следующий день или сделать день перерыва.

Сравнительная фармакокинетика Элонва vs рФСГ

На фоне Элонвы в организме происходят физиологичные изменения:

* в течение первых 3-х дней происходит интенсивная стимуляция яичников, и достигается высокая концентрация ФСГ (выше порогового уровня), обеспечивая максимальный рекрутинг фолликулов;

* затем ФСГ достигает поддерживающего плато, а к преовуляторному периоду (по достижении фолликула 14-15 мм) его содержание понижается.

При ежедневном введении рФСГ:

* концентрация препарата нарастает, достигая терапевтического порога;

* в дальнейшем остается на тех же высоких показателях до преовуляторного периода, что не дает преимуществ, но создает предпосылки для развития СГЯ.

Выводы

* Рекрутинг яичников происходит в период, когда уровень ФСГ в сыворотке выше порогового;

* Факмакокинетика Элонвы объясняет лучшие результаты у пациентов с бедным ответом.

Корифоллитропин альфа и сниженный овариальный резерв

По данным зарубежных исследований, применение Элонвы у пациенток со сниженным овариальным резервом в старшей возрастной группе было менее эффективным, чем использование рФСГ. Однако, группа пациенток была слишком разнородной — от 35 до 42 лет, а сравнивать резерв женщин в 35 лет и 42 года не совсем корректно, поэтому не получилось составить определенного мнения по данному вопросу.

Элонва vs Пурегон у пациенток с бедным ответом — РКИ

Выборка: возраст ˂ 45 лет, ИМТ 18-32 кг/м², базальный ФСГ ≤ 20 МЕ/л, бедный ответ в предыдущих попытках (≤ 4 кумулюс-ооцит комплексов).

Дозировка: n=40 Элонва в дозе 150 мкг, n=39 Пурегон — 450 МЕ.

Первичная конечная точка — количество кумулюс-ооцит-комплексов

По результатам этого и других исследований, эффективность применения Элонвы не превосходит таковую у рФСГ у пациенток с бедным ответом, но и не демонстрирует худшие результаты. Поэтому целью текущего собственного исследования является оценить эффективность КФα у пациенток с бедным ответом, но молодого возраста — до 40 лет.

рФСГ пролонгированного действия — основа профилактики преждевременного повышения уровня прогестерона

Уровень прогестерона зависит от длительности стимуляции и ответа яичников

(Lawrenz B et al., 2016 г.)

* Эпизоды повышения прогестерона ˃ 1,5 нг/мл в день введения триггера плохо влияет на ЧНБ.

* Ежедневное применение рФГС повышает уровень прогестерона.

* На фоне Элонвы не наблюдается повышения прогестерона — благодаря физиологическому действию препарата.

Стоимость стимуляции при использовании КФα

«Клинико-экономическая экспертиза и фармако-экономическое исследование применения однократной инъекции КФα для индукции мультифолликулярного роста в сравнении с ежедневными инъекциями рФСГ» ООО НИК Разумный выбор

Источники информации

* Инструкция к препарату (длительность стимуляции 9-11 дней).

* Основные клинические исследования (длительность стимуляции 9-11 дней).

* Стандарт оказания медицинской помощи на территории РФ (длительность стимуляции 16 дней).

Т.е. данные убедительные и надежные.

Результаты исследования: применение оригинального препарата Элонвы не только не повышает стоимость лечения, но и снижает ее — в ряде случаев до 30% (если не использовались дополнительно ГТ).

Заключение

Корифоллитропин альфа:

* эффективный и удобный препарат для стимуляции яичников;

* одна инъекция КФα эффективно и безопасно замещает ежедневное введение рФСГ на протяжении первых 7-ми дней стимуляции;

* более востребована доза препарата 150 мкг;

* начало стимуляции — со 2-3 дня менструального цикла;

* у 20-25% пациенток при активном ответе яичников не требуется дополнительного назначения ГТ, а триггер овуляции можно вводить после дня перерыва;

* не следует комбинировать препараты с начала стимуляции;

* дополнительное введение гонадотропина (ГТ) необходимо начинать с 8-го дня стимуляции в дозе 100-300 ЕД, используя рФСГ или ЧМГ;

* применение Элонвы снижает стоимость стимуляции и делает ее более комфортной.

Данные на сегодня по текущему исследованию

* Представлены 32 программы с ЧНБ 30-40%.

* Представлены положительные случаи назначения Элонвы при сниженном резерве и мультифоликулярных яичниках, однако, недостаточно материала.

* В основном добавляются при стимуляции рФСГ, ЧМГ, иногда Перговерис. При анализе случаев, в некоторых ситуация отмечается излишняя настороженность и дополнительное введение ГТ там, где можно было бы получить хороший рост и без ГТ. Но ограничений в данном исследовании по добавлению ГТ нет.

* Представлены случаи с гиперответом, которые должны быть уточнены, поскольку по исходным данным СГЯ не должно было развиться (гипогонадотропный гипогонадизм, например).

Планируемые корректировки

* Интенсифицировать набор материала.

* Получить больше клинических случаев использования препарата в «не классических» ситуациях.

* Представить не только положительные, но и отрицательные результаты.

* Получить опыт без дополнительного применения ГТ.

* Уточнить характеристики пациентов с предполагаемым бедным и гиперответом.