Как преждевременное половое созревание, так и его задержка имеют целый ряд причин — и центрального и периферического генеза, поэтому важно их знать и уметь дифференцировать, чтобы начать лечение как можно раньше и улучшить прогнозы. В данном материале представлена информация по формам этих состояний, причинам, характерному течению, особенностям постановки диагноза и дифференциальной диагностике. Также вы узнаете принципы лечения, его алгоритм при преждевременном половом созревании и задержке, поскольку терапия у таких пациенток длительная — в течение многих лет.
ВЕБИНАР СЛЕДУЮЩИЙ
ВЕБИНАР
Тезисы
Нарушение полового развития у девочек
Караченцова И.В.
ПРЕЖДЕВРЕМЕННОЕ ПОЛОВОЕ РАЗВИТИЕ (ППР), СОЗРЕВАНИЕ (ППС)
Ключевые симптомы ППР
* Появление вторичных половых признаков, а в ряде случаев и менструации, в возрасте до 7 лет.
* Прогрессирование развития вторичных половых признаков.
Негативные последствия: ускорение темпов роста и дифференцировки костей скелета с преждевременным закрытием зон роста. Как результат — ухудшение ростового прогноза девочки.
Классификация ППР
1. ГТ-зависимое ППР (истинное, центрального генеза).
* Конституциональный вариант — 0,6%.
* Идиопатический вариант.
* Органический вариант — наиболее частый. Для него характерны объемные процессы: гипоталамическая гамартома, астроцитома, глиома и др. опухоли гипоталамической области.
Другие патологии ЦНС, при которых встречается ППР: нейроинфекция, травма, гидроцефалия.
Гипоталамическая гамартома — наиболее частое новообразование ЦНС у детей с истинным ППР. Это эктопия гипоталамической ткани, вызванная патологией миграцией нейронов в раннем эмбриогенезе небольшого размера — до 1,5 см. Располагается в большинстве случаев ниже серого бугра (на дне III желудочка).
Синдром Рассела-Сильвера
Это врожденное заболевание, характеризующееся внутриутробной задержкой роста и развития, поздним закрытием большого родничка и нарушением формирования скелета в раннем детском возрасте. Главная причина ППР в этом случае — избыток ГТ. Характерно треугольное лицо, рост не превышает 155 см, нередко наблюдается асимметрия туловища и конечностей.
2. ГТ-независимое ППР (ложное, периферическое).
* Изосексуальный тип (вторичные половые признаки, соответствующие полу ребенка): частичное ППС и полное ППС.
* Гетеросексуальный тип (вторичные половые признаки противоположного пола). Возникает при андрогенпродуцирующих опухолях надпочечников, яичников, ВДКН, приеме андрогенов. Относится: баритония, оволосение и формирование фигуры по мужскому типу, гипертрофия клитора, мошонкообразные половые губы и т.д.
Причины
* Синдромы Мак-Кьюн-Олбрайта-Брайцева и Ван-Вик-Громбаха.
* Опухоль яичников (феминизирующая или маскулинизирующая): гранулезоклеточная, липоидная, дисгерминома.
* Фолликулярные (эстрогенпродуцирующие) кисты.
* Прием эстрогенов.
* Опухоль надпочечников: эстрома, кортикостерома.
* ВДКН.
Синдром Мак-Кьюн-Олбрайта-Брайцева — генетически обусловленное заболевание, характеризующееся триадой симптомов:
* географические «кофейные» пятна на коже;
* полиостальная фиброзно-кистозная дисплазия (патологические переломы);
* гиперфункция эндокринных желез, чаще проявляющаяся в виде ППР (фолликулярные кисты яичников).
Синдром Ван-Вик-Громбаха — сочетание первичного декомпенсированного гипотериоза и ППР.
За счет того, что ТТГ относится к группе гликопротеиновых гормонов гипофиза, его высокий уровень стимулирует выработку ЛГ и ФСГ, имеющих сходную химическую структуру. Гипоталамической зрелости пульсового генератора ЛГ-РГ-секреции при этом не происходит, половое созревание не является истинным и симптомы ППР исчезают на фоне компенсации гипотериоза.
Диффернциальная диагностика ППР
* Базальный и ночной уровни ЛГ и ФСГ в крови.
* Результаты проб с ЛГРГ.
Если уровень допубертатный — это ложное ППР.
Если уровень пубертатный — истинное ППР. В этом случае при наличии клинических признаков поражения ЦНС и/или патологии ЦНС при визуализации идет речь об органическом варианте. При отсутствии — идиопатический вариант.
Формы ППР
* Полная форма: появление вторичных признаков и менструации.
* Неполная форма: изолированные телархе, пубархе, менархе (редко). Сочетание телархе и пубархе — частичная форма.
Дифференциальная диагностика ППР и изолированного телархе
ППР (истинное): увеличение молочных желез с первых лет жизни, размеры гонад — увеличены, базальные уровни ГТГ вариабельны, на пробе с ЛГРГ — уровень ГТГ >10 ЕД/л (пубертатный).
Изолированное телархе: увеличение молочных желез с первых месяцев жизни, размеры гонад в норме, базальные уровни ГТГ — допубертатный, на пробе с ЛГРГ — уровень ГТГ <10 ЕД/л (допубертатный).
Диагностика ППР
* Анамнез.
* Общий осмотр ребенка.
* Гинекологический осмотр ребенка.
* УЗИ малого таза, надпочечников, молочных желез, щитовидной железы.
* Рентгенография кистей рук (определение костного возраста).
* Гормональный профиль.
* Консультация офтальмолога и невролога.
* МРТ головного мозга с контрастированием.
Лечение ППР
Цели: регресс вторичных половых признаков, улучшение ростового прогноза.
Диферелин 3,75 мг для лечения истинных форм ППР
Это аналог гормона — люлиберина, но каждая молекула в 100 раз активнее активного естественного гормона.
Механизм действия
* Быстро создает высокую концентрацию гормона в крови.
* За счет этого происходит блокировка рецепторов и десенситизация гипофиза.
* Снижаются уровни ЛГ и ФСГ, половых гормонов.
* Регрессируют вторичные половые признаки.
Клиническая эффективность
* Нормализация уровня ГТГ через 3 недели.
* Уменьшение объема гонад с 6-го месяца лечения.
* Значительное уменьшение объема молочных желез и матки в течение 1-го года лечения.
Клиническая эффективность Диферелина при лечении ППР
На фоне длительного лечения (до возраста естественного пубертата — 11 лет): снижается скорость роста, но при этом замедляется дифференцировка костей скелета, уменьшается соотношение «костного» хронологического возраста → значительно улучшается ростовой прогноз.
Преимущества применения Диферелина 3,75 мг при ППР
* Не оказывает влияния на генетический потенциал.
* Быстрое восстановление нормального полового созревания через 3-9 месяцев после окончания лечения.
Дозировка (в/м инъекции)
* Дети весом <30 кг: половина ампулы каждые 28 дней.
* Дети весом >30 кг: одна ампула каждые 28 дней.
Диферелин — препарат выбора при лечении гонадотропинзависимых формах ППР
* Идиопатические варианты истинного ППР.
* Гипоталамическая гамартома.
* Другие варианты церебрального ППР — по согласованию с нейрохирургами.
* Варианты ложного ППР — только в случае перехода ППР в гонадотропинзависимое состояние.
ЗАДЕРЖКА ПОЛОВОГО СОЗРЕВАНИЯ (ЗПС) (Е30.0)
Отставание или отсутствие менархе, развития молочных желез (телархе), полового оволосения (пубархе) в возрасте, который на 2 стандартных отклонения (-2σ) выше среднего возраста их появления в популяции здоровых девочек.
* Отсутствие увеличения молочных желез до стадии Ма2 (по Таннеру) к 13 годам.
* Отсутствие менархе к 16 годам жизни.
* Остановка развития вторичных половых признаков более чем на 18 месяцев.
* Запаздывание менархе на 5 и более лет после своевременного начала роста молочных желез.
Этиология ЗПС
* ЗПС при гипогонадотропном гипогонадизме (центрального генеза, в том числе и конституциональная форма ЗПС).
* ЗПС при гипергонадотропном гипогонадизме (яичникового, периферического генеза, гонадные формы).
Конституциональная форма ЗПС
Задержка увеличение молочных желез и отсутствие менархе у соматически здоровой девочки в возрасте 13 лет, имеющей равнозначное отставание физического (длины и массы тела) и биологического развития (костного возраста).
Гипогонадотропный гипогонадизм — задержка полового развития на фоне выраженного дефицита синтеза гонадотропных гормонов вследствие аплазии или гипоплазии, повреждения, наследственной, спорадической или функциональной недостаточности гипоталамуса и гипофиза.
Гипергонадотропный гипогонадизм — задержка полового созревания, обусловленная врожденным или приобретенным отсутствием секреции гормонов половых желез (яичников).
ЗПС при дефиците гормонов гипофиза
* Аплазия (гипоплазия).
* Синдром пустого и малого турецкого седла.
* Генетически обусловленный дефицит гормонов гипофиза (с-мы Прадера-Вилли, Лоренса-Муна-Бидля, Хенде-Шуллера, Фрелиха).
* Синдром Шихана.
* Лучевое и хирургическое разрушение гипофиза.
* ЧМТ.
* Перинатальные инфекции (туберкулез, малярия, токсоплазмоз, ВПГ, сепсис, сифилис и др.).
* Аневризма внутренней сонной артерии.
* Опухоли гипофиза.
С-м Прадера-Вилли: сочетается ЗПС, карликовость, умственная отсталость, ожирение, мышечная гипотония новорожденных.
Причины вторичного гипогонадотропного гипогонадизма
* Транзиторный дефицит гормонов гипофиза:
— конституциональный дефицит Гн-РГ,
— психопатии, нервная анорексия или булимия,
— чрезмерные психические и физические нагрузки,
— острый стресс,
— несбалансированность питания,
— острая потеря массы тела,
— нарушение процессов переваривания пищи при заболеваниях системы пищеварения,
— дефицит нейротрансмиттеров (наркомания, б-нь Иценко-Кушинга, побочное действие лекарств (например, противосудорожных)).
* Хронический дефицит гормонов гипофиза: изолированный дефицит гонадотропинов, дефицит нескольких гипофизарных гормонов.
— врожденные аномалии гипоталамуса: без сопутствующих соматических аномалий, с-м Каллмана,
— последствия воспалительных процессов,
— ЧМТ,
— облучение, операции,
— объемные образования желудочков мозга (краниофарингиома, киста кармана Ратке, герминома, пинеалома и пр.)
С-м Каллмана
* Отсутствие или нарушение ритма секреции гонадолиберинов вследствие неправильной миграции нейронов аркуантного ядра.
* ЗПС, аносмия или гипоосмия — обязательные симптомы. Остальные могут отсутствовать.
* Расщелина губы или твердого неба.
* Гипоплазия зрительного нерва.
* Односторонняя аплазия почки.
* Эпилепсия.
* Укорочение костей пястья.
Причины первичной яичниковой недостаточности
* Врожденные аномалии развития яичников: дисгенезия и агенезия гонад, генетические дефекты ферментов яичникового стероидогенеза, синдром резистентных яичников.
* Приобретенная яичниковая недостаточность.
Клинические формы дисгенезии гонад (ДГ)
* 45, ХО-ДГ (с-м Тернера), в том числе при мозаичном наборе хромосом. Пациентки в 13-14 лет не имеют вторичных половых признаков, характерен низкий рост, своеобразный разрез глаз, бочкообразная грудная клетка, широкие плечи, гипертелоризм, низкий рост волос сзади и т.д.
* 46, ХУ-ДГ (чистая агенезия гонад, с-м Свайера — делеция короткого плеча У-хромосомы, содержащего SRY-ген (ответственный за полноценную закладку яичка)).
* 46, ХХ-ДГ (чистая агенезия гонад — мутация гена, необходимого для нормальной дифференцировки и функционирования яичника).
* Смешанные дисгенезии гонад (мозаицизм, присутствие клеток с различным кариотипом: и ХО, и ХУ).
С-м Свайера
Ввиду отсутствия SRY-гена и фетального яичка, не вырабатывается антимюллеровская субстанция и по закону эмбриологии — каждый плод стремится к феминизации, поэтому развивается фенотипическая девочка, формируется матка (что позволяет в будущем получить беременность при помощи донорской яйцеклетки в программах ВРТ).
Характерно: наличие полового инфантилизма; соматических аномалий; высокий рост; часто евнухоидный тип тела; отсутствие вторичных половых признаков; молочные железы отсутствуют или развиты слабо; наружные и внутренние гениталии женского типа — гипопластичны; оволосение по женскому типу, скудное; на месте яичников — гонадные тяжи; может наблюдаться гипертрофия клитора.
Причины вторичного гипергонадотропного гипогонадизма
* Преждевременное выключение яичников: истощение яичников на фоне аутоиммунного или инфекционного двухстороннего оофорита, лучевое воздействие, химиотерапевтическое воздействие.
* Удаление обеих гонад (яичников или тестикулов).
* Нелеченый перекрут яичников.
* Необоснованное длительное применения ЗГТ.
ЗПС на фоне системных и эндокринных заболеваний
* Первичный или вторичный гипотериоз.
* Хроническая почечная недостаточность.
* Хронический энтероколит с признаками мальабсорбции.
* Выраженные нарушения функции печени.
* Системные коллагенозы.
* Сахарный диабет.
* Инсулинорезистентность.
* Хронические иммунодефицитные состояния.
Алгоритм обследования больных с ЗПС
1. Анализ анамнестических данных:
* наследственная и семейная отягощенность (кровное родство, случай аменореи, пороков развития, низкорослости в семье);
* экологические и профессиональные вредности;
* прием эмбриотоксических препаратов и веществ;
* инфекционные и паразитарные болезни матери;
* особенности периода новорожденности и детства.
2. Оценка динамики физического и полового развития, особенностей соматического статуса.
3. Эхография гениталий, щитовидной и молочных желез.
4. Определение костного возраста.
5. Краниография и МРТ головного мозга.
6. Денситометрия.
7. Кариотипирование!!!
8. Определение уровня ФСГ, ЛГ и эстрадиола (по показаниям — гормоны щитовидной железы, тестостерона, глюкозы и т.д.).
9. Проведение пробы с гонадолиберином (у больных с костным возрастом менее 11 лет неинформативно!).
10. Дополнительное обследование (ЭЭГ, консультации смежных специалистов).
Основные цели медикаментозного лечения ЗПС
* Стимуляция пубертатного ростового скачка у больных с задержкой роста.
* Восполнение дефицита женских половых гормонов.
* Стимуляция и поддержка развития вторичных половых признаков.
* Активизация процессов остеосинтеза.
* Предупреждение возможных острых и хронических психологических, персональных и социальных проблем.
* Профилактика бесплодия и подготовка к деторождению с применением ВРТ.
NB!
* Нет доказательных данных об эффективности применения витаминно-минеральных комплексов и адаптогенов у девочек с конституциональной ЗПС.
* Замечена активация полового созревания у подобных детей после пробы с ГнРГ.
* Девочкам с конституциональной ЗПС, имеющим яркие психические переживания по поводу своего отличия от сверстниц, может быть проведен 3-4 месячный курс гормонального лечения эстрогенами.
Удаление гонад
* Обнаружение У-хромосомы или ее фрагмента в кариотипе у фенотипической девочки.
* Подозрение на развитие опухоли в гонадах при ХХ или ХО кариотипе.
Выявление указанных признаков является бесспорным показанием к удалению гонад вне зависимости от возраста пациента.
Стратегия лекарственной терапии девочек с врожденными аномалиями репродуктивной системы
Короткая программа ЗГТ у девочек с ЗПС — 6-24 месяца
* Увеличение длины тела у низкорослых девочек, но ускорение закрытия зон роста у высокорослых девочек.
* Инициация пубертата, в том числе: формирование молочных желез и оволосения по женскому типу.
* Обеспечение регулярных менструаций.
* Ликвидация атрофических и воспалительных изменений влагалища и шейки матки.
Долгосрочная программа ЗГТ у девочек с ЗПС — весь репродуктивный период жизни (до возраста естественной менопаузы)
* Лечение и профилактика дефицита плотности костной ткани.
* Ликвидация нарушений углеводного, липидного и минерального обмена.
* Улучшение визуальных параметров молочных желез.
* Профилактика патологии влагалища и шейки матки.
* Подготовка к донации яйцеклетки.
Вопросы
Вправе ли гинеколог назначить Диферелин? Или проблема ППР контролируется эндокринологами?
Гинеколог имеет право назначить Диферелин, но с учетом того, что препарат дорогостоящий, существует специальная государственная программа по которой ребенок должен быть оформлен через стационар ВМП и может получать лечение бесплатно.
Как правильно по терминологии: задержка полового созревания или развития?
Оба термина правильные и могут быть использованы.
Допускаются ли кровянистые выделения из половых путей у девочек до года?
Только в период полового криза новорожденных (первые 28 дней), в более поздние сроки не является нормой.
Как поступать с пациентками, которые отказываются от дообследования в стационаре? Есть ли альтернатива пробе ЛГРГ?
Альтернативы нет. Процедура может быть небезопасной, поэтому должна проводится в стационаре. Если пациентку невозможно убедить, она должна подписать информированный отказ.
Как что встречается ЗПС на сегодня? Врачи какой специальности с ними чаще сталкиваются? Кто направляет пациенток?
Столкнуться может любой специалист, чаще всего гинекологи, педиатры, эндокринологи. В нашем отделении ежегодно проходит порядка 80 пациенток с ЗПС различного генеза.
Изолированное телархе у девочек до 2,5 лет. Частота УЗ контроля молочных желез, диспансерных осмотров гинеколога?
Изолированное телархе встречается очень часто. Рекомендации: воздержаться от профилактических прививок, прямых солнечных лучей, бань, парилок, длительных горячих ванн, мяса курицы. Мама осматривает молочные железы каждые 2 недели. При отсутствии прогрессии — наблюдение, осмотр и УЗИ каждые 3 месяца. При наличии прогрессии, ребенок незамедлительно должен быть направлен к специалисту.
Кто наблюдает таких пациенток: гинекологи или эндокринологи?
В основном гинекологи.
Почему рекомендуется отказ от прививок?
Потому что нет уверенности в том, что изолированное телархе не является проявлением истинного ППР, а куриный белок в составе вакцин может простимулировать его развитие. Поэтому на период наблюдения (около года), стоит воздержаться от вакцинации.
Перечень необходимых обследований перед направлением пациенток к вам в стационар?
На сайте РДКБ есть вкладка о том, как направить пациенток в отделение с памяткой http://rdkb.ru/patsientam/kak-popast-na-lechenie/pamyatka-dlya-gospitalizatsii.php. Необходимы: группа крови, резус-фактор, RW, ВИЧ, гепатиты, рентген легких или флюрография, паспорт, полис, направление формы 057-У.
Почему нельзя мясо курицы?
Это наиболее гормонально активное мясо. Иногда на фоне постоянного употребления мяса курицы развивается изолированное телархе или пубархе, которое исчезает после отмены мяса.
Очень хорошая лекция!!! Лектор большая умница, очень грамотная!
ответить