Терапия «cладж» в околоплодных водах у беременных

Пустотина О.А.

Инфекционно-воспалительные заболевания — одна из основных причин развития разного рода акушерских осложнений. Наиболее значимую роль играют урогенитальные инфекции (УГИ).

По данным исследования ГУ НЦ АГиП им. В.И. Кулакова (1996-2005 гг) вагинальная инфекция (n=209) в 72% случаев сопровождалась осложнениями беременности: гипоксия, много/маловодие, гестоз, угроза прерывания. Инфекция мочевых путей (n=84) в 38% случаев была ассоциирована с ВУИ: с-м инфицированности, пневмония, конъюнктивит/ринит, энцефалит/сепсис. При этом, гистологическое исследование последа в 86% случаев определяло наличие инфекционных инфильтратов. 30% из них затрагивали все структуры плаценты и плодных оболочек с развитием плацентита и хорионамнионита. В 36% случаев обнаруживалась инфекция в околоплодных водах (ОВ). Основной путь инфицирования амниотической полости — восходящий. Попадание инфекта в амниотическую полость провоцирует ответную противовоспалительную реакцию со стороны амниотического эпителия и других структур с высвобождением провоспалительных цитокинов и хемокинов, а также миграцией лейкоцитов.

В большинстве случаев инфицирование амниотической полости протекает бессимптомно, без клинических признаков хориоамнионита, но при этом ассоциировано с неблагоприятными исходами беременности: с преждевременными родами (ПР), укорочением шейки матки, преждевременным излитием околоплодных вод (ПИОВ), ПОНРП и кровотечением, инфекционными заболеваниями у новорожденного.

Наличие инфекции в околоплодных водах не всегда сопровождается развитием инфекционных осложнений со стороны плода

У 24% беременных с клиническим хорионамнионитом отсутствовали маркеры воспаления в ОВ, а у 40-60% не обнаруживались возбудители в ОВ.

У 72,7% женщин, родивших детей с клиническими признаками ВУИ, отсутствовали бактерии и лейкоциты в ОВ. У 8% таких женщин отсутствовала воспалительная инфильтрация в плаценте и плодных оболочках. У 64% женщин даже при тотальном воспалительном поражении плаценты и плодных оболочек, не обнаруживались бактерии и лейкоциты в ОВ, но частота рождения детей с ВУИ у них достигала 44%.

Иммуно-гистохимические и молекулярно-биологические методы исследования показали, что интраамниотическое воспаление может протекать без микробной инвазии в ОВ и возникать в ответ на «сигналы опасности», выделяемые клетками при их повреждении и гибели. Такое воспаление называется «стерильным», и у женщин с ПР, ПИОВ, короткой шейкой матки, родивших детей с ВУИ, встречается чаще, чем «классическое» микробное воспаление.

И нередко единственным маркером «стерильного» воспаления является наличие дистрофии, некроза и десквамации амниотического эпителия в сочетании с высоким цитозом в ОВ.

«Сладж» в ОВ

Тот факт, что бактерии не обнаруживаются в ОВ может быть связано не с их отсутствием, а с недостаточной информативностью методов культивирования. Потому что биопленки, которые формируют бактерии трудно идентифицируются традиционными методами исследования. Кроме этого, они высокорезистентны к антибактериальной терапии и плохо распознаются клетками иммунной системы, поэтому и не вызывают миграции лейкоцитов и развития защитной воспалительной реакции.

Скопление биопленок в ОВ может быть обнаружено при ТВ УЗИ. Имеет вид эхопозитивного негомогенного осадка в нижнем полюсе плодного пузыря, ближе к внутреннему зеву шейки матки. Носит название «сладж» в ОВ. При исследовании аспирата «сладжа» под электронным микроскопом было обнаружено скопление большого количества бактерий, окруженных экстрацеллюлярным матриксом.

При исследовании 4 женщин с урогенитальной инфекцией, «сладжем» в ОВ и полным открытием шейки матки в 20-24 нед., был сделан вывод, что «сладж» в ОВ является маркером инфицирования ОВ, гистологического хориоамнионита и фуникулита.

Другое исследование 90 женщин со «сладжем» в ОВ в 15-32 недели сделало выводы, что:

* частота обнаружения «сладжа» в ОВ при помощи ТВ УЗИ составляет 7,4% (90/1220);

* «сладж» ассоциировался с более короткой ШМ, более частым наложением церкляжа и ПР;

* риск ПР у беременных, получивших антибактериальную терапию, был значительно ниже в сравнении с теми, кому антибиотики не назначались.

При изучении исходов беременности у 99 женщин с высоким риском ПР (ПР в анамнезе, бессимптомное укорочение ШМ) и «сладжем» в ОВ или без него, оказалось, что риск ПР составил 27% у женщин без «сладжа» в ОВ и 66,7% при его наличии. Риск перинатальной смертности — 24,3% и 50% соответственно. Рассчитав чувствительность различных маркеров ПР, оказалось, что: короткая ШМ — 34%, изолированный «сладж» в ОВ — 37,5%, а сочетание «сладжа» и короткой ШМ — 56%.

«Сладж» в ОВ выявляется у 1% женщин с неосложненной беременностью и у 22,6% женщин с ПР.

* Наличие «сладжа» в ОВ в середине 2 триместра у женщин группы риска ПР (ПР в анамнезе, короткая ШМ), является независимым фактором риска ПР и ПИОВ, а также свидетельствует об инфицировании ОВ и наличии гистологического хориоамнионита.

* Причем у женщин с короткой ШМ в 15-19 нед. беременности, «сладж» встречается в 2 раза чаще по сравнению с женщинами, у которых короткая ШМ диагностирована в 20-24 недели.

* Наличие «сладжа» в ОВ повышает риск ПР и тяжелого сепсиса у новорожденного.

Микробный состав амниотических биопленок

* Разнообразен и представлен широким спектром аэробных и анаэробных Гр+ и Гр- как в монокультуре, так и в ассоциациях.

* В ОВ также могут обнаруживаться грибы C. albicans, особенно при беременности, наступившей у женщин с ВМК.

Терапия беременных со «сладжем» в ОВ

* В\в антибиотикотерапия препаратами широкого спектра действия, способствует исчезновению «сладжа» в ОВ по данным УЗИ и эрадикации инфекции из амниотической полости, что подтверждается исследованием ОВ после повторного амниоцентеза.

* Эффективность а/б терапии напрямую зависит от длительности и выраженности воспалительного ответа в амниотической полости и обусловленных им инфекционно-ассоциированных осложнений беременности: бессимптомного укорочения ШМ, ПР, ПИОВ.

Проспективное исследование О.А. Пустотиной (РУДН Минобрнауки, Москва) — «сладж» в ОВ

Цель: оценка эффективности комплексной терапии (а/б терапия и дополнительно индометацин и/или вагинальный прогестерон (ВП)) в профилактике акушерских и перинатальных осложнений у женщин со «сладжем» в ОВ по данным ТВ УЗИ в 15-24 недели беременности.

Дизайн: 29 женщин со «сладжем» в ОВ в 15-24 недели (общее количество обследованных 245) были разделены на 3 группы.

* Группа I (n=8) — ШМ>25 мм. Проведена а/б терапия.

* Группа II (n=7) — бессимптомное укорочение ШМ≤25 мм. Проведена а/б терапия + ВП.

* Группа III (n=14) — ШМ≤25 мм, угрожающие ПР или выкидыш (повышенная сократительная активность матки). Проведена а/б терапия + ВП + индометацин.

Через 1 и 2 недели — повторное ТВ УЗИ с цервикометрией и оценка количества «сладжа» в ОВ.

Анализ течения и исхода беременности, осложнений послеродового и раннего неонатального периода. У женщин с ПР — гистологическое исследование последа.

Состав терапии у беременных со «сладжем» в ОВ

А\Б терапия

* В\в: цефоперазон/сульбактам 2 г 2 р/сут №5 или амоксициллин/клавулонат 1,2 г 3 р/сут №5.

* Внутрь: амоксициллин/клавулонат 1 г 2 р/сут №5.

* Вагинально при наличии бактериального вагиноза: клиндамицин 100 мг№3 или клиндацин Б пролонг (при сочетании ВВК и БВ) по 1 вагинальному аппликатору на ночь №3. Стоит отметить, что в состав препарата входят клиндамицин 100 мг и бутоконазол 100 мг, которые включены в международные рекомендации по лечению БВ и ВВК.

ВП

* 1 неделя: 400 мг/сут.

* Далее до 36 недели: 200 мг/сут.

ВП + индометацин

* Первая неделя: ВП 600 мг/сут (400 мг однократно, далее по 200 мг 3 р/сут.) + индометацин ректально: 1-3 день — 200 мг/сут; 4-7 день — 100 мг/сут.

* Вторая неделя: ВП 400 мг/сут.

* Далее до 36 недель: ВП 200 мг/сут.

NB! Индометацин разрешен к применению только до 32 недели.

Эффективность вагинального прогестерона

Согласно рекомендациям различных международных сообществ и гайдлайнам (SMFM (USA) гайдлайн 2015, EU гайдлайн 2017, SOGC 2008, RANZCOG 2013), ВП эффективен у женщин с факторами риска ПР: ПР в анамнезе, короткая ШМ во 2 триместре.

FIGO рекомендует всем беременным проводить измерение шейки матки с помощью ТВ УЗИ и при длине ≤25 мм назначать ВП 200 мг в капсулах или 90 мг геля до 36 недели, независимо от анамнеза.

Согласно данным различных мета-анализов, ВП достоверно снижает риск ПР у женщин с бессимптомным укорочением ШМ.

По результатам собственного РКИ по эффективности дидрогестерона, 17-ОПК и микронизированного прогестерона в профилактике позднего выкидыша и ПР у беременных с короткой ШМ, было показано, что только вагинальный прогестерон эффективен у женщин с короткой ШМ в сравнении с другими формами и церкляжем. При этом маркером эффективности является некоторое увеличение длины ШМ в течение первой недели терапии с последующей стабилизацией. Такое удлинение наблюдается при назначении 400 мг/сут. в первую неделю с дальнейшим переходом на 200 мг. При старте терапии с 200 мг, удлинения ШМ не наблюдается, а напротив в последующем приходится сталкиваться с ее прогрессивным укорочением.

Длина закрытой части ШМ в 15-24 недели — наилучший прогностический маркер ПР. При этом, консистенция, положение и другие характеристики ШМ не улучшают прогностическую значимость УЗ-цервикометрии в оценке риска ПР. Важно понимать, что укорочение закрытой ШМ до 25 мм и менее свидетельствует о риске ПР через много недель и ВП в этом случае почти на 50% снижает этот риск. Но, если цервикальный канал дилатирован, ПР произойдут в ближайшие 1-2 недели и ВП в этом случае будет неэффективен.

ВП эффективен при бессимптомном укорочении ШМ, но не снижает риск при угрожающих ПР, равно как и другие формы прогестерона. Более того, 17-ОПК повышает частоту самопроизвольных выкидышей и мертворождений, а также риск ГСД в 3 раза.

У женщин с угрожающими ПР применяется острый токолиз. И по данным разных зарубежных исследований нифидипин или индометацин в сочетании с прогестероном показали высокую эффективность в качестве токолитиков.

В данном исследовании использовался индометацин, поскольку он является ингибитором синтеза простагландинов, с активностью которых ассоциирован механизм созревания ШМ и развития ПР на фоне урогенитальной инфекции.

Важно! Если не проводить лечение БВ при его наличии, ВП будет неэффективным и разовьются ПР или ПИОВ.

Все женщины со «сладжем» в ОВ в данном исследовании имели инфекционно-воспалительные заболевания

1 триместр

* БВ — 69%.

* ВВК — 27,6%.

* (ИМП) Инфекции мочевых путей (бессимптомная бактериурия/острый цистит) — 41,4%.

* ОРВИ — 27,6%.

2 триместр

* БВ — 100%.

* ВВК — 53,9%.

* ИМП — 41,4% (бессимптомная бактериурия — 24% и гестационный пиелонефрит — 17,3%).

* Инфекции верхних дыхательных путей — 13,8%.

80% женщин с УГИ не получали а/б терапию в 1 триместре в соответствии с клиническими рекомендациями РОАГ по разным причинам, одна из которых — неправильная диагностика. Поэтому важно помнить, что БВ — это клинический диагноз, и он может быть выставлен при помощи критериев Амселя с чувствительностью 92% и специфичностью 77%. Это: патологические выделения из половых путей, увеличение рН вагинального содержимого, «рыбный» запах вагинальных выделений, «ключевые клетки» в вагинальном мазке при микроскопическом исследовании.

рН-тест является хорошим диагностическим методом, поскольку для БВ характерно рН в диапазоне 4,5-5,5, а для аэробного вагинита — рН>6.

Идентификация возбудителей с помощью микроскопии вагинального мазка в клинической практике малоинформативна. Даже во влажном мазке выявляемость трихомонад составляет всего 62%, грибов — 22%, гонококков и хламидий — 30%.

Стандарт лечения БВ: метронидазол, тинидазол или клиндамицин (CDC 2015, IUSTI 2011). Нет отличий в эффективности пероральной и вагинальной терапии, но местное лечение вызывает меньше побочных эффектов.

В рамках данного исследования с учетом присутствия БВ в 100% и кандидоза в 60% случаев при «сладже» в ОВ, назначался Клиндацин Б пролонг (клиндамицин 100 мг + бутоконазол 100 мг) при сочетании этих состояний. Первая линия терапии при ВВК — это азолы. А наиболее активный из всех азолов — это бутоконазол. Полиеновые препараты менее эффективны при наличии candida albicans и являются второй линией терапии. Предпочтительны при ВВК, вызванном candida non-albicans, нечувствительных к азолам.

Течение и исход беременности у женщин в рамках исследования

В группе I (ШМ более 25 мм) у 5 женщин была проведена только местная а/б терапия. Из них у одной — ПИОВ, у 2-х — ВУИ, у одной — послеродовый эндометрит. У 3-х из 8 женщин со «сладжем» была проведена системная а/б терапия с хорошим результатом и отсутствием осложнений.

Группа II c бессимптомным укорочением ШМ менее 25 мм демонстрировала большее количество инфекционных осложнений: из 3-х женщин получавших пероральную а/б терапию, две развили ПИОВ и у их детей отмечались признаки ВУИ. Из 4-х женщин, получивших в\в а/б терапию, лишь у одной развился послеродовой эндометрит.

Группа III (ШМ≤25 мм, угрожающие ПР или выкидыш) продемонстрировала наихудший прогноз. Даже при в/в а/б терапии у 30% развились ПИОВ и ПР. При пероральной а/б терапии у 75% ПИОВ и ПР. Все дети имели клинические признаки ВУИ, один из них умер от сепсиса. 2 из 4 женщин имели послеродовой эндометрит.

Таким образом, «сладж» в ОВ многократно ухудшает прогноз, а в/в а/б терапия значительно эффективнее пероральной — через 2 недели после в/в а/б терапии «сладж» при УЗИ не визуализировался, чего не происходило на фоне пероральной а/б терапии.

Заключение

* Появление «сладжа» в ОВ при ТВ УЗИ в 15-24 недели беременности является результатом длительной персистенции УГИ или инфекции верхних дыхательных путей.

* Исход беременности и прогноз развития инфекционных осложнений в послеродовом и раннем неонатальном периоде напрямую определяются наличием дополнительных факторов риска (короткая ШМ, угрожающие ПВ/ПР) и характером антибактериальной терапии в составе комплексного лечения.

* Проведение комплексной терапии при обнаружении «сладжа» в ОВ ассоциировалось с доношенной беременностью и отсутствием инфекционных осложнений в послеродовом и раннем неонатальном периоде только у 55,2% женщин.

* Наличие «сладжа» в ОВ у беременных с короткой ШМ значительно ухудшает эффективность ранее разработанной нами комплексной терапии с использованием индометацина и/или ВП в профилактике акушерских и перинатальных осложнений.

* Наиболее неблагоприятный прогноз отмечается у женщин с угрожающими ПВ/ПР и «сладжем» в ОВ в сравнении с его отсутствием: достоверно увеличивается риск ПР (р<0,0001) и риск рождения детей с низкой массой тела (р=0,021), снижается латентный период до родоразрешения (р=0,047) и масса тела новорожденного (р=0,054).

* В/в а/б способствует исчезновению «сладжа» и значительно эффективнее перорального/вагинального их применения в составе комплексной терапии для профилактики неблагоприятных исходов беременности и предупреждения инфекционных осложнений у новорожденного.

* Наличие интраамниальной инфекции является противопоказанием к применению хирургического лечения.

Полученные нами данные, а также анализ литературы показывают необходимость дальнейших исследований в направлении поиска эффективных лечебно-профилактических мероприятий у беременных со «сладжем» в ОВ.

Вопросы

Как будет звучать диагноз по МКБ-10 при наличии «сладжа» в ОВ?

По МКБ-10 такого диагноза не существует на сегодняшний день. Это пока экспериментальные работы ряда исследователей.

Какие в/в антибиотики были использованы?

Цефоперазон/сульбактам 2 г 2 р/сут №5 или амоксициллин/клавулонат 1,2 г 3 р/сут №5. Имеют широкий спектр действия и разрешены во время беременности.

Как формулировать клинический диагноз при наличии «сладжа» в ОВ и как обосновать а/б терапию в истории болезни?

С учетом того, что в МКБ-10 пока диагноз отсутствует, обосновать в/в а/б терапию сложно, поэтому составляется комплекс показаний: длительно существующий инфекционный анамнез, «сладж» в ОВ, риск ПР и т.д.

Наиболее эффективные схемы восстановления вагинальной микрофлоры, используемые Вами?

Назначается метронидазол или клиндамицин (имеет преимущества перед метронидазолом за счет широкого спектра, влияния на a. vaginae и короткого курса терапии), а вторым этапом — пробиотики.

Тактика при выявлении смешанной флоры при микроскопии мазка?

Микроскопия не проводится для идентификации возбудителя, а для обнаружения «ключевой клетки», которая является маркером БВ. Кроме того, микроскопия позволяет определить количество лейкоцитов и отдифференцировать БВ от аэробного вагинита. Лечение назначается исходя из клинической картины и жалоб.

Тактика при обнаружении трихомонад и хламидий в 1 триместре?

При трихомониазе — в 1 триместре применяются антисептики, со 2 триместра назначается метронидазол, потому что в инструкции имеется противопоказание к его применению в 1 триместре. Можно назначить его и на ранних сроках беременности, после подписания пациенткой информированного согласия, но в случае судебного разбирательства оно не будет учитываться. Лечение хламидиоза может быть назначено и в 1 триместре, потому что азитромицин согласно инструкции разрешен на любом сроке беременности.

Требует ли лечения обнаружение спор грибов без клинической картины?

Нет. При отсутствии жалоб терапия не проводится, и наоборот, отсутствие возбудителя в лабораторных тестах, но наличие характерных жалоб требует проведения лечения.

Проводилось ли гормональное обследование пациенток до и во время беременности с целью исключения вирильного синдрома?

Нет. Мы специально не отбирали в исследование женщин с риском ПР, а только тех, у которых при скрининге было обнаружено укорочение ШМ.

Кроме индометацина можно ли использовать нифедипин для острого токолиза при выявлении «сладжа»?

Можно. При наличии угрозы ПР можно использовать любой токолитик, разрешенный во время беременности. Мы использовали индометацин как патогенетическое средство, потому что в данном случае простагландиновый механизм развития ПР является ведущим.

Как расценить гиперэхогенную взвесь в ОВ? Может ли она быть признаком инфекции?

Гиперэхогенная взвесь может быть в норме и не является маркером инфекции в ОВ. «Сладж» не то же самое, что и взвесь. Это эхопозитивный осадок, который может менять свою форму и положение при движениях плода или женщины.

Тактика при наличии «сладжа» в ОВ и нормальной длине ШМ?

I группа из исследования — это женщины со «сладжем» в ОВ с нормальной шейкой матки. Прогноз у них лучше, чем в двух других группах, но риск инфекционных осложнений также является высоким и в/в а/б терапия у них является более эффективной.

Если субъективно ШМ 1,5 см и размягчена на сроке 10 недель, ИЦН ставится только по результатам УЗИ?

Пальцевое исследование неинформативно и не учитывается. Для постановки диагноза, нужно проведение УЗИ. При подтверждении такой длины ШМ, важно определить по какой причине произошло укорочение (врожденная патология, хирургическое лечение).

Максимальная курсовая доза индометацина?

Не более 1000 мг с 13 по 32 неделю. Ректально меньше побочных эффектов.

Имеет ли значение положение пациентки при ТВ УЗ цервикометрии (стоя, лежа)?

Не имеет. Не существует рекомендаций международных экспертов в отношении положения пациентки при цервикометрии. Четко прописано определение длины ШМ в горизонтальном положении в течение не менее 5 минут. Если присутствуют сомнения можно ладонью надавить слегка на низ живота, чтобы имитировать положение стоя.

Стоит ли набирать бактериальный посев из цервикального канала, если по данным УЗИ определяется «сладж», а все остальные данные (клинические, лабораторные) в норме?

Как правило, у этих женщин всегда есть БВ (отсутствие лейкоцитов не свидетельствует о норме). Бакпосев из ЦК не имеет смысла, потому что при наличии «сладжа», микробы уже находятся в амниотической полости, и попасть они туда могут не только из урогенитального тракта, но и из верхних дыхательных путей, кариозной полости и т.д.

Присутствует ли риск некротического энтероколита у новорожденного на фоне приема амоксиклава во время беременности?

Существуют большие исследования по связи амоксиклава клавулоната с некротическим энтероколитом, которая была доказана — при ПР или ПИОВ интаранатальное применение этого препарата ассоциировано с повышением риска некротического энтероколита из-за клавулоната, поэтому при ПР и ПИОВ следует избегать интранатального применения амоксиклава клавулоната.

Нужно ли все-таки определять уреаплазму и назначать а/б терапию при ее обнаружении?

Было проведено множество исследований, которые показали, что определение уреаплазмы и ее лечение не имеет преимуществ по прогнозам течения беременности в сравнении с группой плацебо.

Тактика ведения пациенток с преждевременным созреванием плаценты?

Такого диагноза на сегодняшний день не существует, это субъективная оценка, потому что нет объективных критериев нормального созревания плаценты. Ориентироваться стоит на изменение кровотока в маточных, спино-мозговых артериях и т.д.

Непонятно УЗ определение «сладжа», необходимо больше информации по этой теме.

Это новая тема, и существуют лишь небольшое количество исследований в этом направлении, которые показывают высокую негативную значимость этого симптома. Определить «сладж» не сложно, это всегда хлопьевидная масса, осадок, который располагается в нижнем полюсе плодного пузыря.

Играет ли роль выявление «сладжа» при доношенной или близко к доношенной беременности?

Четкого ответа пока на сегодня нет. Но чем раньше он выявляется, тем хуже прогноз для беременности.