Трансляция с IV Общероссийской конференции с международным участием «Перинатальная медицина: от прегравидарной подготовки к здоровому материнству и детству». Санкт-Петербург:
Диагностика гиперпролактинемии не представляет трудностей, однако, на практике приходится сталкиваться с некоторыми особенностями, которые могут стать причиной неверного диагноза и необоснованного лечения.
Об этих подводных камнях и сравнительно недавно появившихся причинах ГПРЛ и идет речь в этом материале и эти проблемы разбирает Директор Института клинической эндокринологии Эндокринологического научного центра, академик РАН Мельниченко ГА. , основываясь на международных и национальных клинических рекомендации, регламентирующие тактику ведения пациентов с ГПРЛ. Представлены рекомендации РАЭ (Российской ассоциации эндокринологов) относительно показаний к диагностике и лечению, тактике ведения пациентов с микро- и макропролактиномами, во время беременности, после родов, возможностей наблюдения и отмены терапии.
ВЕБИНАР СЛЕДУЮЩИЙ
ВЕБИНАР
Тезисы
Гиперпролактинемия. Международные и национальные клинические рекомендации. Мнение эксперта
Мельниченко Г.А.
Эпидемиология гиперпролактинемии (ГПРЛ)
* Гиперпролактинемический гипогонадизм — наиболее распространенная нейроэндокринная патология.
* Частота: женщины — 90 на 100 тыс., мужчины — 20 на 100 тыс.
* 40% аденом гипофиза — ПРЛ секретирующие.
* Количество больных в РФ от 214 тыс. до 2 млн.
* 80% женщины 25-40 лет.
Причины ГПРЛ
* Пролактиномы (макро- и микроаденомы).
* Смешанные опухоли гипоталамо-гипофизарные, с-м «пустого» седла.
* Системные и соматические заболевания.
* Симптоматическая и медикаментозная ГПРЛ.
* Сочетанные формы заболевания.
* Идиопатическая ГПРЛ.
Новые
* В составе МЭН и FIPA.
* С-м изолированного гипофиза, гипофизит, инфундибулит.
* Внегипофизарная продукция ПРЛ (в т.ч. опухолевая).
* Макропролактинемия (аналитическая ГПРЛ).
* Генетически детерминированная мутация в гене рецептора к ПРЛ.
Основные клинические проявления ГПРЛ
* Женщины: нарушения МЦ (менструального цикла), неврологическая симптоматика при наличии макроаденомы, жировая инволюция молочных желез (МЖ), избыточное оволосение, галакторея, остеопороз, ожирение, бесплодие.
* Мужчины: неврологическая симптоматика при наличии макроаденомы, эректильная дисфункция, бесплодие.
* Дети: задержка полового развития, неврологическая симптоматика, первичная аменорея и галакторея у девочек.
Причины бесплодия при ГПРЛ
* Увеличение ПРЛ снижает экспрессию кисспептина в Kiss1 нейронах гипоталамуса, который ответственен за запуск МЦ.
* Супрессия кисспептина снижает выделение ГнРГ и приводит к потере овуляторного подъема ГнРГ.
* Снижается секреция ЛГ и ФСГ.
* Потеря стимуляции яичников ведет к гипогонадизму, бесплодию и аменорее.
Международные рекомендации, регламентирующие тактику ведения больных с ГПРЛ
* Diagnosis and Treatment of Hiperprolactinemia: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline (2011).
* Guidelines of the Pituitary Society for the Diagnosis and Management of Prolactinomas (2006).
Клинические рекомендации РАЭ
* ГПРЛ: клиника, диагностика, дифференциальная диагностика, методы лечения (2016).
* Российские комментарии к международным клиническим рекомендациям: «Диагностика и лечение ГПРЛ: клинические рекомендации Международного Эндокринологического сообщества» (Ожирение и метаболизм 2/2011).
Показания к определению уровня ПРЛ
Женщины
* Бесплодие, нарушение МЦ.
* Выявленные объемные образования области турецкого седла.
* Галакторея.
Мужчины
* Из бесплодной пары.
* Выявленные объемные образования области турецкого седла.
* Гинекомастия.
Диагностика
Основной диагностический критерий ГПРЛ — определение уровня ПРЛ в сыворотке крови. Необходимо как минимум двукратное определение (II, С) для исключения стрессорной ГПРЛ. Однако, при уровне ПРЛ 2000 мЕД/л (94 нг/мл) и выше при однократном определении, вероятность истинной ГПРЛ составляет 97%.
«Hook»-эффект
При чрезмерно высоких уровнях ПРЛ и сохранении методики определения ПРЛ, определяется его ложно низкий уровень. Поэтому при больших размерах макропролактиномы и сравнительно невысоком уровне ПРЛ, рекомендуется разведение сыворотки 1:100.
Макропролактинемия
Преобладание в исследуемой сыворотке big-big пролактина (связанного с Ig) (более 60%). Синоним — аналитическая ГПРЛ (биохимический артефакт).
Распространенность среди лиц с ГПРЛ — 18-29%.
N.B.: Уровень макропролактина 60% является условным. Первостепенное значение имеет клиническая картина заболевания.
Значительный размер комплекса ПРЛ-IgG, затрудняет его прохождение через сосудистую стенку. Соответственно снижен клиренс на уровне почечных клубочков, меньше биодоступность для рецепторов в периферических тканях.
Идеальная ситуация — при диагностике использовать специальные фильтры для «отсеивания» макропролактина во избежание необоснованного лечения пациентов. Но пока они не применяются.
- Нередко возникают двойные диагностические ошибки: обнаруживается ГПРЛ за счет макропролактина, а при визуализации головного мозга — инсиденталома гипофиза, которая ошибочно принимается за гормонально активную макропролактиному. Назначается лечение, которое оказывается неэффективным. А частота инсиденталом в популяции — 10% (по данным аутопсий — 25%).
Поэтому определение макропролактина является важным, но данное исследование в большинстве регионов недоступно.
Рекомендации РАЭ
* МРТ головного мозга является наиболее информативным методом в диагностике опухолей гипоталамо-гипофизарной области (I, A).
* Для лучшей визуализации рекомендуется проводить исследование в режиме Т1 и Т2-взвешенных изображений с применением контрастного усиления (у беременных контраст не используется). В случаях невозможности выполнения МРТ, следует провести КТ с высоким разрешением (I, B).
Микроаденомы
* Чаще у женщин репродуктивного возраста.
* В 90-95% не увеличиваются даже при отсутствии терапии агонистами дофамина (АД).
* Продолжительность терапии не менее года.
Наблюдение
* Определение ПРЛ на фоне лечения ежегодно (после нормализации его уровня).
* МРТ — при клинических признаках роста аденомы или значительном увеличении уровня ПРЛ.
Макроаденомы
* Встречаются с одинаковой частотой у мужчин и у женщин.
* На фоне лечения АД у 80% опухоль уменьшается >, чем на 25% от исходного объема.
* При возникновении зрительных нарушений, эффективность впервые начатой терапии АД, сравнима с хирургической декомпрессией хиазмы.
Наблюдение
* Контроль уровня ПРЛ.
* МРТ через 2-3 месяца от начала лечения, далее через большие интервалы.
* Попытка отмены терапии АД спустя 3 года после нормализации уровня ПРЛ при условии уменьшения размеров аденомы.
N.B.: Любая макроаденома выросла из микроаденомы, но не любая микроаденома вырастет до больших размеров.
Ответственная за рост макроаденомы — специфическая молекула эндотелиальной клетки — endocan, которая отсутствует или представлена в небольшом количестве в микроаденомах.
Риск роста микроаденомы, намного ниже риска осложнений операции или лучевой терапии. Это стоит учитывать, принимая решение удалять микроаденому в качестве альтернативы медикаментозному лечению.
Лечение
Цели
* Восстановление фертильности.
* Нормализация МЦ.
* Нормализация уровня ПРЛ.
* Контроль роста аденомы.
* Устранение психовегетативных, эндокринно-обменных и эмоционально-личностных нарушений.
Методы
* Медикаментозная терапия.
* Оперативное лечение.
* Лучевая терапия.
Рекомендации РАЭ
* АД достаточно эффективны для снижения ПРЛ, уменьшения размеров аденомы, восстановления репродуктивной функции.
* Использование каберголина предпочтительно в сравнении с другими АД.
* Тактика ведения на фоне АД:
— регулярный контроль ПРЛ (первый раз — через 1 месяц);
— МРТ в динамике через 1 год (при макроаденомах в первый раз — через 3 месяца);
— контроль полей зрения у пациентов с макроаденомами при риске компрессии хиазмы.
Показания к началу терапии
* Макропролактинома.
* Увеличение размеров микропролактиномы в динамике.
* Бесплодие.
* Олигоменорея/аменорея.
* Выраженная галакторея.
* Акне/гирсутизм.
Можно отменять
* Поддержание нормального уровня ПРЛ в течение более 2 лет лечения.
* Уменьшение размеров опухоли у пациентов с макроаденомами.
Возможно наблюдение
* Идиопатическая ГПРЛ/микропролактинома при сохраненном МЦ, умеренная галакторея, не планирующие беременность.
* Пери- и постменопауза при отсутствии жалоб либо с умеренной галактореей.
* Ятрогенная ГПРЛ (прием психотропных препаратов).
Гипотеза о возможно большей эффективности более быстрого увеличения дозы не была подтверждена (проспективное рандомизированное исследование Rastogi A. и соавторов, 2013): ускорение наращивания дозы, не ускоряло достижения нормопролактинемии и уменьшения размера опухоли.
ПРЛ и беременность
Гиперэстрогения при беременности может приводить к гиперплазии лактотрофов и клинически значимому увеличению аденомы: микропролактиномы — 2-3%, макропролактиномы — 15-30%.
К 7-8 неделе беременности отмечается физиологическая ГПРЛ, поэтому определение его уровня не показано.
Рекомендации РАЭ
* Наиболее благоприятным фоном для зачатия является полная нормализация уровня пролактина и уменьшение размеров опухоли менее 10 мм (III, B).
* Учитывая физиологические изменения гормонального фона в период гестации (очень высокие уровни пролактина), нецелесообразно проводить измерение пролактина у беременных женщин с пролактиномами (I, A).
* Продолжительность терапии АД не менее года до зачатия. При подтверждении факта наступления беременности, терапию агонистами следует отменить.
* Мониторинг полей зрения, неврологического статуса (не реже 1 раза в триместр). МРТ головного мозга в послеродовый период.
* Возобновление терапии АД при отрицательной динамике размеров аденомы.
* У ряда пациенток с макропролактиномами, забеременевших на фоне приема агонистов дофамина, возможно дальнейшее применение медикаментозной терапии, особенно при близком расположении опухоли к хиазме или кавернозным синусам (III, C).
Влияние беременности на размер опухоли
* Микропролактиномы увеличиваются в 2,4% случаев и макропролактиномы в 21% (ранее не оперированные и не облученные).
* На практике в Канаде, АД отменяют: в 95% случаев при микроаденомах, в 65% — при макроаденомах и в 18% — при гигантских пролактиномах.
* Если есть признаки роста аденомы (МРТ после 2 триместра), возобновляется прием бромкриптина.
* Внезапная стойкая головная боль может быть признаком гипофизарной апоплексии, а не роста опухоли. У беременных встречается редко. МРТ для дифференциальной диагностики.
* Возможно проведение транссфеноидальной операции в случаях отсутствия ответа на медикаментозное лечение и прогрессивного снижения зрения (рекомендации РАЭ: II, А).
Апоплексия в гипофиз
Апоплексия в гипофиз — клинический синдром, вызванный геморрагией или инфарктом в гипофиз, характеризующийся: внезапным началом головной боли, тошнотой, нарушением зрения. Может потребоваться оперативное лечение.
АД и аналоги соматостатина (АС)
АД
* Нет различий в частоте апоплексий между леченными и нелеченными больными.
* Симптоматические апоплексии при пролактиномах редки по сравнению со случайными находками на МРТ.
* Вероятность апоплекси выше при стартовой терапии АД в высоких дозах или при резистентности в случае достижения экстремально высоких доз.
АС
* Описано несколько случаев гипофизарной апоплексии при лечении акромегалии остреотидом или ланреотидом.
Отсутствие клинического эффекта при приеме максимально высокой дозы АД
Причины
В пролактиномах, резистентных к АД
* Структура Д2 рецепторов не изменена.
* Количество Д2 рецепторов снижено в 4 раза.
* Снижено содержание и стабильность мРНК Д2 рецепторов.
* Нарушено сопряжение G-белков.
* Особенности кинетики АД.
Условный порог чувствительности
* Бромкриптин — 15 мг/сут.
* Каберголин — 3 мг/сут.
Отсутствие эффекта в течение 3 месяцев приема и более.
Рекомендации РАЭ
* У пациентов с резистентными, или частично резистентными пролактиномами, перед рассмотрением вопроса о хирургическом вмешательстве, рекомендуется увеличение доз препаратов до максимально переносимых (II, A).
* Возможно проведение транссфеноидальной операции в случаях отсутствия ответа на медикаментозное лечение и прогрессивного снижения зрения (I, A).
* Использование тамоксифена или кломифена в сочетании с каберголином или бромкриптином. Единичные наблюдения показали хороший результат.
Резистентность к каберголину и беременность
* 18% лиц частично резистентны и требуют больших доз АД (>2 мг/нед.).
* Для наступления беременности, как цели лечения, возможно использование дополнительных стратегий (кломифен, чХГ или ВРТ).
Даже при частичной резистентности к АД (при сохраняющейся невыраженной ГПРЛ), можно постепенно уменьшать дозу каберголина без увеличения уровня ПРЛ и роста опухоли, достигая дозы для чувствительных больных.
Послеродовый период
* Уровень ПРЛ и размер опухоли обычно меньше по сравнению с таковым до беременности.
* При наличии овуляции, АД не назначаются.
* ГВ не увеличивает ПРЛ, не вызывает головных болей или нарушений полей зрения.
* АД не используют до завершения ГВ.
N.B.: Нет убедительных данных, подтверждающих возможное негативное влияние на вынашивание в 1 триместре, поэтому нет оснований назначать АД с целью профилактики выкидыша.
Влияние каберголина на беременность
* Не увеличивает риск многоплодной или внематочной беременности.
* Не увеличивает риск преждевременных родов.
* Не оказывает негативного влияния на здоровье матери и ребенка.
* Беременность, индуцированная каберголином, не является показанием к ее прерыванию!
Отмена АД
Рекомендации РАЭ
* Снижение дозы или отмена препарата, не рекомендуется ранее, чем через 2 года непрерывного лечения при условии длительной нормализации уровня ПРЛ и значительного уменьшения опухоли или отсутствия таковой по данным МРТ (II, В).
* Важный аспект отмены — постепенное снижение дозы, что позволяет длительно удерживать уровень ПРЛ (II, В).
Центральные побочные эффекты АД могут быть связаны с полиморфизмом гена, определяющего экспрессию белка-транспортера активного вещества через ГЭБ.
Пролактокарциномы
Встречаются крайне редко (размеры более 40 мм), обладают агрессивным ростом и метастазированием. Назначаются АД. При резистентности — Темозоломид.
Медикаментозная ГПРЛ
Появился новый нейролептик — арипипразол, которые не повышает, а даже снижает уровень ПРЛ.
ГПРЛ в рамках наследственных синдромов
ГПРЛ в составе МЭН (множественные эндокринные неоплазии) и FIPA (семейные изолированные аденомы гипофиза).
Встречаются очень редко, имеют ранний дебют, более агрессивный рост и низкую чувствительность к медикаментозному лечению.
Рекомендации РАЭ
* В случаях отягощенного семейного анамнеза, сочетания пролактиномы с другими эндокринными заболеваниями или агрессивного течения заболевания целесообразно выполнить генетическое исследование для уточнения диагноза и определения тактики ведения пациента и дальнейшего прогноза (IV, С).
Идиопатические формы ГПРЛ
Рекомендации РАЭ
Четкие сроки и объем динамического наблюдения при аденомах не оговариваются, «идиопатические формы» рассматриваются с позиции появления аденомы, но не с позиции снижения функции аденогипофиза. Тогда как в большом проценте наблюдений отмечается значимый дефицит гормонов передней доли, и возможно под маской идиопатической ГПРЛ кроется не микроаденома, а гипофизит.
При низкой эффективности АД, необходимо внимательнее отнестись ко всем вероятным причинам ГПРЛ и тщательно собрать анамнез.
Вопросы
28 лет, галакторея, нормопролактинемия, без дуктэктазий и объемных образований в проекции гипофиза. Беременность не планирует, срок после завершения кормления больше 2-х лет, стойкая ановуляция. Стоит ли назначать АД?
Галакторея не синоним ГПРЛ. Если галакторея не выражена, нет необходимости в назначении АД. Рекомендовать женщине прекратить самопальпацию. Возможно назначение КОК.
Спустя какое время после завершения кормления, женщине с галактореей можно определять уровень ПРЛ?
Временные рамки отсутствуют. Если женщина менструирует и у нее присутствует овуляция, нет необходимости в определении уровня ПРЛ.
Причинно-следственная связь между ГПРЛ и ожирением?
Возможно, жировая ткань — внегипофизарный источник ПРЛ, поэтому незначительная ГПРЛ может быть скорее следствием ожирения, а не напротив. Возможна незначительная прибавка в весе за счет инсулинорезистентности на фоне ГПРЛ и дефицита половых стероидов при аменорее.
Тактика ведения пациента при сильной головной боли на фоне апоплексии?
Бессимптомная апоплексия встречается часто и не требует лечения. Острая апоплексия с ярко выраженной неврологической симптоматикой требует оперативного вмешательства.
Пациентке 18 лет, макропролактинома очень больших размеров, ГПРЛ 175 000, надпочечниковая недостаточность. Назначен каберголин по 2 таблетки в неделю. Эндокринолог в другом центре настаивает на переходе на брокриптин по 8 таблеток в день. Обоснован ли такой подход?
Нет.
Можно ли подозревать скрытую ГПРЛ у женщины с ожирением, инсулинорезистентностью и аменореей?
Скрытой ГПРЛ не бывает. Причина аменореи скорее всего в ожирении.
Имеет ли смысл делить таблетку каберголина на 4 и на 8 частей при умеренной ГПРЛ на фоне нарушений МЦ и отсутствия овуляции?
Нет. Если цель в получении овуляции, существуют другие методы (кломифен, ХГЧ).
Что делать при выраженном снижении уровня ПРЛ на фоне лечения?
Уменьшить дозу препарата.
Особенности постановки диагноза ГПРЛ у подростков?
Встречается редко. Должна быть яркая клиническая картина: нарушение полового развития, задержка роста и т.д. Тактика аналогичная таковой у взрослых. Нужно исключить лекарственное влияние, опухоль, феномен макропролактинемии.
Эффективность дженериков Достинекса с клинической точки зрения?
Дженерик должен быть биоэквивалентен оригиналу. И в этом случае можно столкнуться с недостаточной эффективностью дженерика, если он не соответствует на 100% оригиналу. Предпочтительно прием оригинала с доказательной базой .Применение аналогов правомочно, но при недостаточной эффективности или резистентности на их фоне, рекомендуется прием оригинального препарата, чтобы сопоставить результаты лечения.
Тезисы не скачиваются. Пустой файл.
ответить