По данным ВОЗ в мире более 80 млн. человек, страдающих бесплодием. Половина из них не будут обращаться за медицинской помощью и лишь 25% из обратившихся будут лечиться, поэтому важно понимать какой необходим объем исследований и какие методы лечения будут эффективны в каждом конкретном случае. Это позволит сэкономить время пациентке и повысить эффективность лечения. В этом учебном материале вы сможете ознакомиться с эффективностью лечения бесплодия у пациенток разных возрастных групп и разных групп нарушений овуляции. Узнаете перечень необходимых обследований у бесплодной пары, наиболее эффективные и безопасные протоколы стимуляции у женщин с различной патологией, схемы проведения наиболее распространенных протоколов стимуляции и их особенности.
ВЕБИНАР СЛЕДУЮЩИЙ
ВЕБИНАР
Тезисы
Методы преодоления бесплодия у разных категорий гинекологических больных
Мартышкина Е.Ю.
Критический уровень бесплодия по ВОЗ — 15%. По данным Росстата, в РФ эта цифра давно достигнута и продолжает расти.
Общие причины бесплодия
* Женское бесплодие (трубный, маточный, цервикальный факторы) — 25%.
* Мужской фактор — 30%.
* Отсутствие овуляции — 20%.
* Любой из партнеров (необъяснимое бесплодие) — 20%.
* Необычные проблемы — 5%.
Вероятность наступления беременности на один цикл у здоровой пары — 20%, при ВРТ повышается до 40%. У пары, имеющей проблемы без своевременного лечения, такая вероятность не превышает 2%.
Факторы, влияющие на вероятность зачатия
Повышают: возраст до 30 лет; предшествующая беременность; менее 2-х лет регулярной половой жизни без контрацепции; половые контакты в течение 6 дней до овуляции; ИМТ 20-30; оба партнера без вредных привычек.
Снижают: возраст старше 35 лет; отсутствие беременности в анамнезе; более 2-х лет регулярной половой жизни без контрацепции; половые контакты не в интервале 6 дней до овуляции; ИМТ меньше 20 или больше 30; вредные привычки.
Эффективность лечения бесплодия в зависимости от возраста
* 25-30 лет — 55-80%.
* 35-40 лет — 20-25%.
* Старше 40 лет — 10-15%
* В 45 лет — почти 0%. Полная утрата способности к зачатию возникает в среднем за 3 года до появления нарушений менструального цикла и за 8 лет до менопаузы. Связано это с возрастанием частоты анеуплоидий с возрастом (снижается уровень белка кохезина, играющего важную роль в рекомбинации хромосом и их расхождении).
Частота наступления беременности у пациенток с гидросальпингсом
При сохраненной трубе — 7%, и 80% из наступивших беременностей самопроизвольно прерываются на сроке до 18 недель.
При удаленной трубе ЧНБ соответствует среднестатистической.
Согласно приказу 107н, при гидросальпингсе труба должна быть удалена, пластическая операция не проводится.
Современные методы преодоления бесплодия
* Оперативное бесплодие.
* Индукция овуляции.
* ВРТ.
При обращении пациента с бесплодием, проводится обследование супружеской пары в объеме, предусмотренном приказом 107н. Рекомендуемая длительность обследования — не более 3-6 месяцев. В этот период при необходимости проводится оперативное лечение.
Обследование супружеской пары
Обязательно начинать обследование с партнера (спермограмма)!
Обследование женщины
Обязательное
* Общее и специальное гинекологическое обследование.
* УЗИ органов малого таза.
* Группа крови, Rh фактор.
* Клинический и биохимический анализ крови.
* Общий анализ мочи.
* Гемостазиограмма.
* ВИЧ, гепатит В и С, RW.
По показаниям
* Лапароскопия для оценки проходимости маточных труб. В случае отказа от операции — ГСГ, гистеросальпингосонография.
* Оценка состояния эндометрия (ТВ УЗИ, гистероскопия, биопсия эндометрия (гистологическое исследование обязательно)).
* Оценка эндокринного и овуляторного статуса (кровь на ФСГ, ЛГ, Е2, ПРЛ, Т, кортизол, прогестерон, Т3, Т4, ТТГ, СТГ, АМГ).
* УЗИ молочных желез всем женщинам до 35 лет и маммография после 35 лет.
* Рентген органов грудной клетки.
* ЭКГ.
* Осмотр терапевта.
* Осмотр других специалистов.
* Цитологическое исследование мазков.
* Обследование на урогенитальную инфекцию.
* TORCH-комплекс.
* Кариотипирование, консультация врача-генетика по показаниям (наличие стигм хромосомной патологии, 2 и более потерь беременности с верифицированными хромосомными аномалиями, наличие больных детей в семье).
* Лапароскопия или гистероскопия при патологии органов малого таза. Визуально не измененные яичники не должны подвергаться какой бы то ни было травматизации (риск обеднения овариального резерва). Выявленные субсерозные или интерстициальные миоматозные узлы 4 см и более — удаляют. Субмукозные узлы, полипы эндометрия, синехии удаляются при помощи гистерорезектоскопии.
Обследование мужчины
Обязательное
* Анализ крови ВИЧ, RW, гепатит В и С (действителен 3 месяца).
* Спермограмма, MAR-тест.
По показаниям
* Группа крови и резус-фактор.
* Консультация андролога.
* TORCH-комплекс.
* Обследование на урогенитальную инфекцию.
Показания к ВРТ
Бесплодие, не поддающееся лечению, в том числе с использованием методов эндоскопической и гормональной коррекции нарушений репродуктивной системы мужчины и женщины в течение 9-12 месяцев с момента установления диагноза. Женщины старше 35 лет по решению консилиума направляются на ВРТ до истечения указанного срока.
Противопоказания к ЭКО
Абсолютные
* Злокачественные новообразования любой локализации (рекомендовать программу онкофертильности).
* Острые воспалительные заболевания.
* Наличие противопоказаний к беременности и родам (декомпенсированный порок сердца и др.). Можно рекомендовать суррогатное материнство.
Овариальный резерв
Тотальный овариальный резерв (ТОР) — общее число примордиальных фолликулов и фолликулов на разных стадиях роста в яичниках женщины. Не существует методов его определения.
Функциональный овариальный резерв (ФОР) — способность яичников отвечать на стимуляцию. Определяется при помощи АМГ. Это не биологический возраст яичников и не отражает качество ооцитов.
Определение «плохого ответа» согласно Болонским критериям — два из трех
* Возраст 40 лет и более или другие факторы риска плохого ответа.
* Плохой ответ в предыдущем цикле стимуляции (менее 3 ооцитов при обычной стимуляции).
* Сниженные показатели овариального резерва (ЧАФ менее 5-7 или АМГ менее 0,5-1,1 нг/мл).
Подход к контролируемой овариальной стимуляции в зависимости от АМГ
* Менее 0,14 — модифицированный естественный цикл.
* 0,14-0,7 — антагонисты, доза ФСГ — 300-375 мЕд.
* 0,7-2,1 — агонисты. Доза ФСГ — 225 мЕД.
* Более 2,1 — антагонисты/агонисты. Доза ФСГ — 150 мЕд.
Классификация ВОЗ нарушений овуляции
Женщины, которым показана стимуляция овуляции
Группа 1 — гипоталамо-гипофизарная недостаточность (аменорея) — 10%
* Эстрадиол (нет).
* Уровень ФСГ и ЛГ (низкий или нет).
* Пролактин (норма).
Группа 2 — гипоталамо-гипофизарная дисфункция (аменорея/олигоменорея) — 85%
* Эстрадиол (есть).
* Уровень ФСГ и ЛГ (есть/низкий).
* Пролактин (норма).
Большинство пациенток с СПКЯ
Овариальная стимуляция нецелесообразна
Группа 3 — яичниковая недостаточность (аменорея) — 5%. Редкий тип ановуляции
* Эстрадиол (нет).
* Уровень ФСГ и ЛГ (повышен).
Иногда можно получить яйцеклетки в модифицированном естественном цикле, но в большинстве своем используются донорские ооциты.
Индукция овуляции
Применяется у пациенток с ановуляторным и необъясненным бесплодием (группы 1 и 2) с целью стимулировать развитие 1-3 доминантных фолликула.
Возможные препараты: кломифен цитрат (КЦ); гонадотропины (ГТ) в редких случаях при резистентности к КЦ или отсутствии беременности после 3 циклов стимуляции КЦ (ЛГ, ФСГ, ГнРГ, ХГЧ).
N.B.: Индукция овуляции не обедняет овариальный резерв. Влияние оказывается лишь на рекрутированный пул фолликулов!
Стимуляция овуляции КЦ
* КЦ по 100-150 мг со 2-3 дня МЦ на 5 дней.
* Эхографическое наблюдение за ростом доминантного фолликула и эндометрия (2-4 УЗИ).
* Введение 5000 ЕД ХГЧ при достижении лидером диаметра 18-20 мм.
* Время инъекции ХГ — вечернее — для ИОСМ, ИОСД и ЭКО. Для программированного полового контакта — утреннее.
Индукция овуляции ГТ
* Начальная доза ФСГ обычно 50 или 75 МЕ в день.
* Спустя 7-14 дней — увеличение дозы на 25-50 МЕ.
* Введение триггера при достижении доминантным фолликулом 18-20 мм.
* Может сочетаться с ВМИ или половым контактом.
КЦ + ЧМГ (при отсутствии динамичного адекватного роста фолликулов на фоне КЦ)
* КЦ по 100 мг со 2 по 6 день МЦ.
* ЧМГ 75-150 МЕ на 3, 5, 7 день МЦ, далее ежедневно до достижения лидирующим фолликулом диаметра 18-20 мм.
* 5000-10000 ЕД ХГЧ.
* Число ампул ЧМГ и доза ХГЧ определяется индивидуально по числу и темпам роста фолликулов и эндометрия.
ВРТ
* Искусственная инсеминация.
* Перенос половых клеток в маточные трубы.
* ЭКО, включая ИКСИ.
* Хэтчинг (механический, химический, лазерный).
* ПГД.
Схема проведения длинного протокола
* Старт с середины лютеиновой фазы цикла.
* Со второго дня стимуляции начало введения ГТ (определяется индивидуально).
* Дней десенситизации — 15.
* Контроль уровня эстрадиола в крови, данные эхографии.
* Введение овуляторной дозы ХГ (5000-10000 ЕД) при достижении диаметра доминантного фолликула 18-20 мм.
* TVP через 35 часов после введения ХГ.
Схема проведения короткого протокола с агонистами ГнРГ
Менее громоздкий протокол, также эффективно предупреждает пики ЛГ.
* Старт агониста со 2-3 дня МЦ.
* Начало введения ГТ со дня старта агониста.
* Введение овуляторной дозы ХГ ХГ (5000-10000 ЕД) при достижении диаметра доминантного фолликула 18-20 мм.
* TVP через 35 часов после введения ХГ.
Схема проведения протокола с антагонистами ГнРГ — золотой стандарт
* ГТ со 2-3 дня МЦ.
* Антагонист ГнРГ при достижении диаметра доминантного фолликула 14-16 мм (на сутки блокирует пики ЛГ).
* Введение овуляторной дозы ХГ ХГ (5000-10000 ЕД) при достижении диаметра доминантного фолликула 18-20 мм.
* TVP через 35 часов после введения ХГ.
На сегодня наличие пролонгированного препарата корифоллитропина альфа позволяет обходится одной инъекцией препарата в 7 дней.
Корифоллитропин альфа
* Показания для применения — контролируемая овариальная стимуляция в сочетании с антагонистом ГнРГ.
* Дозы: у женщин с весом тела менее 60 кг применяется доза 100 мкг; более 60 кг — 150 мкг.
* Препарат вводится подкожно в начале фолликулярной фазы.
Осложнения стимуляции
* Синдром гиперстимуляции яичников (1-5%).
* Перекрут яичников.
* Риск кровотечения.
* Поздняя онкологическая настороженность.
Поэтому в современном мире имеется тенденция к: уменьшению продолжительности стимуляции; снижению медикаментозной нагрузки и стоимости. И у женщин с сохраненным МЦ стали чаще проводить ЭКО в ЕЦ.
ЭКО в ЕЦ. Показания
Медицинские
* «Бедный ответ» в предыдущих попытках ЭКО со стимуляцией овуляции.
* Только мужской фактор бесплодия.
* Экстрагенитальная патология при которой стимуляция овуляции противопоказана.
Социальные
* Религиозные и этические убеждения пациенток.
* Снижение стоимости процедуры.
Преимущества: ЭКО без перерыва в течение нескольких месяцев, экономия времени и средств, отсутствие осложнений и противопоказаний.
Однако, главный недостаток — низкая результативность: 50% отмены пункций вследствие преждевременной овуляции; 30% отсутствие яйцеклеток в пунктируемом фолликуле; отсутствие оплодотворения в 12-30%; ЧНБ на начатый цикл 7-12%.
Модифицированные протоколы
Это протоколы с использованием антагонистов ГнРГ (при диаметре 14 мм) для предотвращения преждевременного пика ЛГ и овуляции (обычно от 2 до 4 инъекций). При достижении лидирующим фолликулом диаметра 17-18 мм, вводится триггерная доза ХГЧ.
Мягкие схемы стимуляции. Показания
Это тот же протокол с антагонистами, но с использованием дозы ГТ в 2-3 ниже (75-150 МЕ).
У пациенток с отсутствием овуляции.
Цель: снизить продолжительность воздействия ГТ; снизить дозу действующих веществ; получить меньшее число созревших фолликулов (менее 8).
У женщин с предикторами гиперэргической реакции на ГТ (оправдано и у женщин с предикторами нормоэргической реакции), у женщин с СПКЯ.
ЧНБ не снижается вследствие высокого качества, получаемых ооцитов и переносимых эмбрионов.
Двойная стимуляция
В одном цикле дважды проводится стимуляция и пункция.
* С 1 по 3 день МЦ — ФСГ.
* 6-9 дни МЦ — антГнРГ для предотвращения пика ЛГ.
* 11 день МЦ — триггер овуляции (агонист).
* 13 день — пункция.
* Через 4-5 дней в лютеиновую фазу — цикл стимуляции вновь повторяется.
Только в криоцикле! В настоящем цикле невозможна подготовка эндометрия к переносу эмбриона (отсутствует прогестерон).
Показания
* «Бедный ответ».
* Старшая возрастная группа со сниженным овариальным резервом.
* Онкологические заболевания (программы онкофертильности).
Протоколы с андрогенным праймингом пока не используются широко, ведутся дискуссии об эффективности.
Выбор протокола стимуляции у женщин с бедным ответом — чаще всего используются двойные протоколы и протоколы мягкой стимуляции.
При СПКЯ — предпочтение мягким протоколам, которые предотвращают СГЯ; с целью финального созревания ооцитов применение агонистов для снижения рисков СГЯ; обязательная сегментация циклов.
Бесплодие у пациенток с эндометриозом
Связано с различными факторами: нарушение овуляции и анатомии малого таза; нарушение функции брюшины (наличие выпота, препятствующего взаимодействию ооцитов и сперматозоидов); нарушение рецептивности эндометрия.
У пациенток с эндометриозом доказано снижение качества и количества ооцитов по сравнению с женщинами с другими факторами бесплодия.
Назначение препаратов, подавляющих овуляцию не приводит к увеличению частоты наступления беременности у пациенток с эндометриозом и относительным бесплодием. Но долговременная десенситизация гипофиза перед ЭКО (сверхдлинный протокол), повышает ЧНБ более, чем в 4 раза.
Тактика лечения
* При I и II стадиях и проходимых трубах, возможно, в течение года после операции и/или медикаментозной терапии, дать возможность забеременеть самостоятельно. При отсутствии беременности, повторная лапароскопия не показана. Целесообразность применения ВМИ спермой мужа и КОС оспаривается рядом авторов.
* При III-IV стадиях вероятность самостоятельной беременности низка, показано ЭКО. Хорошие результаты при использовании сверхдлинных протоколов, но расход ФСГ в этом случае велик, часто плохой ответ и отмена цикла. В этих случаях возможно применение протоколов с менее глубокой десенситизацией, а также схем с антагонистами, естественных циклов. Часто приходится прибегать к донорским ооцитам.
* При рецидиве эндометриоза повторная лапароскопия показана только при болевом синдроме. Вероятность наступления беременности при этом не увеличивается. При низком овариальном резерве — донация ооцитов.
Заключение
* Важна преемственность медицинской помощи женщинам с бесплодием.
* Своевременное применение ВРТ — залог успешного лечения бесплодия.
* Необходим индивидуальный подход при выборе тактики лечения с учетом возраста, сопутствующей патологии, длительности бесплодия.
Вопросы
Пациентке 32 года. Первичное бесплодие, СПКЯ, гипотериоз, ИМТ более 30. Принимала эутирокс (ТТГ компенсирован 2,2). Трубы проходимы, проведено 3 стимуляции, выставлена кломифенрезистентность. На данный момент ТТГ 0,4 (после самостоятельной отмены эутирокса за несколько дней ТТГ 4,5); гомоцистеин 4,85 (норма 4,44-13,56); фибриноген 4,2 (до 4), индекс НОМА высокий. Принимает: иноферт, флебодия 600, фолиевая кислота, омега-3, сиофор 500, редуксин, эутирокс 100, цикловита 1-2. За 2 месяца минут 12 кг, овуляция присутствует. Тактика ведения?
Эутирокс продолжается (при необходимости доза корректируется у эндокринолога). Прием фолиевой кислоты и сиофора продолжить. Остальные препараты принимать нецелесообразно ввиду отсутствия доказанной эффективности. Если на фоне КЦ беременность не наступила (при условии правильно проведенной стимуляции и адекватной дозы, правильно проведенного обследования пары в целом), проводится 3-4 цикла стимуляции ГТ. Если и в этом случае беременность не наступает, пациентка направляется на ВРТ.
Как часто у пациенток с низким АМГ наступает беременность в модифицированном цикле?
Если это пациентки 3 группы, модифицированный цикл не показан, только донация ооцитов. Если это пациентки с ятрогенным снижением овариального резерва, ЧНБ порядка 45-50%. Если АМГ снижен по естественным причинам у возрастных пациенток — ЧНБ не более 10%.
У женщин позднего репродуктивного возраста часто формируются фолликулярные кисты. Гестагены и монофазный КОК не всегда эффективны. Что можно рекомендовать в этих случаях перед стимуляцией и какую схему лучше использовать?
Гестагены, КОК, андрогенный прайминг. Продолжительность — до 3 МЦ. Можно использовать длинный протокол с 21 дня (агонисты ГнРГ). Если пациентка старше 40 лет с фолликулярными кистами, рекомендуется донация ооцитов.
Что можно предпринять у пациенток с предстоящей операцией и химиотерапией по поводу рака яичников с целью сохранения фертильности?
После операции проводится овариальная стимуляция. Если пациентка пришла в первую фазу — двойная стимуляция, заморозить яйцеклетки или эмбрионы при наличии супруга. С целью защиты овариальной ткани и овариального резерва, после стимуляции и перед химиотерапией, вводятся агонисты депо-формы. Чем старше пациентка, тем более выражено негативное воздействие химиотерапии на овариальную ткань.
Какие препараты назначаются между 1 пункцией и началом второй стимуляции при двойной стимуляции?
Если в качестве триггера используется агонист (что чаще всего) — ничего не назначается. В случае применения ХГЧ — антагонисты ГнРГ для блока ЛГ.
Как вы готовите эндометрий к переносу эмбрионов у пациенток с хроническим эндометритом? Какие методы лечения используете в своей практике?
Важно понимать причины хр. эндометрита. Нередко он развивается на фоне не диагностированного гидросальпингса. После тубэктомии, проблема эндометрита решается самостоятельно. В остальных случаях — стандартная антибактериальная терапия 3 цикла.
В модифицированных циклах на фоне антагониста вводится ГТ? Временной интервал между введением антагониста и ГТ?
Модицицированный — это управляемый естественный цикл, т.е. ГТ не вводятся. Только блокируется пик ЛГ и вводится триггер.
Что можно посоветовать при тонком эндометрии в стимулированных циклах — 6-7 мм?
Вероятнее всего это связано с неправильной стимуляцией, когда она начинается с 5 дня. Стимулировать нужно начинать со 2-3 дня, чтобы расширить окно селекции. Но толщина в 6-7 мм укладывается в норму. Минимальная толщина для наступления беременности — 5,5 мм.
Ваше отношение к «подколу» ХГЧ, если в качестве триггера использовался декапептил и в стимулированном цикле планируется перенос эмбриона?
Если был использован декапептил, вероятно присутствует риск СГЯ, который будет выше при введении ХГЧ. У таких женщин рекомендуется сегментация цикла.
Требуется ли назначение эстрогенов в циклах стимуляции КЦ?
Нет. Если начинать стимуляцию со 2-3 дня, эндометрий не будет страдать.
Можно ли использовать одновременно КЦ и ГТ с 1 дня стимуляции или КЦ с мочевыми?
Да, существуют комбинированные протоколы, когда со 2 дня используется КЦ и далее вводится ЧМГ (либо рГТ) через день или ежедневно в зависимости от динамики роста фолликулов.
После неудачных процедур ЭКО даны рекомендации подготовить женщин в поликлинике к повторной процедуре. Что включает в себя подготовка?
Не существует понятия «подготовки к ЭКО». Беременность наступит в том случае, когда будут устранены все препятствия: оценка и коррекция состояния эндометрия, щитовидной железы, углеводного обмена и т.д.
Тактика у пациенток 35 лет и старше при наличии лидирующего фолликула 7-9 мм на 3 день цикла? Раннее назначение антагонистов ГнРГ для блокировки пика ЛГ?
Для блокирования пика ЛГ антагонисты вводятся не в конкретный день цикла, а при достижении диаметра лидирующего фолликула — 14-14,5 мм.
У пациентки со СПКЯ на фоне КОК нормализовались уровни ЛГ и ФСГ, но АМГ остается 18. Можно ли подождать возможной естественной овуляции после отмены КОК или стимулировать КЦ?
Не стоит рассчитывать на ребаунд-эффект после отмены КОК и сразу со 2 дня МЦ начинать стимуляцию КЦ.
Следует ли лечить уреаплазму, обнаруженную по данным ПЦР перед ЭКО?
Нет.
Целесообразно ли определение инактивации Х хромосомы при повторных неудачах ЭКО у молодых пациенток и отсутствии проведения ПГД? Тактика? Только донорские ооциты?
Определение нецелесообразно, поскольку это не изменит тактики ведения. У таких пациенток оказывается эффективной двойная стимуляция. При отсутствии эффекта — донация ооцитов.
Тактика при наличии аутоиммунного эндометрита по ИГХ?
Определение причины эндометрита, проведение антибактериальной терапии.
Почему Вы рекомендуете стимуляцию овуляции у пациенток с раком яичников, если это противопоказание, а не криоконсервацию овариальной ткани?
Стимуляция у этих пациенток применяется широко и в нашей стране и за рубежом. ГТ не ухудшают прогноз у онкологических больных. Вероятность получения беременности в будущем при криоконсервации ооцитов или эмбрионов выше, чем при криоконсервации овариальной ткани, которая не превышает 0,5% на цикл (созревание фолликулов начинается только через 4,5 месяца после реимплантации и заканчивается уже через 6, качество ооцитов при этом хуже, их количество ниже).
Спасибо за великолепную лекцию!
ответить