Ключевые факторы женского бесплодия и пути преодоления репродуктивных проблем

Ключевые факторы женского бесплодия и пути преодоления репродуктивных проблем

Калугина А.С.

Факторы женского бесплодия

* Трубное и трубно-перитонеальное бесплодие.

* Эндокринное бесплодие.

* Эндометриоз.

* Патология матки и эндометрия.

* Иммунологическое женское бесплодие (шеечный фактор, индивидуальная несовместимость).

* Сексуальные нарушения, стресс.

* Старший репродуктивный возраст.

* Сочетанное.

Ключевых факторов успеха ВРТ очень много и в каждом конкретном случае, их сочетание может отличаться, поэтому важен персонализированный подход.

Персонализированный подход очень изменился с 90-х годов. Если раньше независимо от возраста, гормонального профиля и ИМТ использовались один и те же протоколы, то сегодня учитывается овариальный резерв, возраст, ИМТ, различная чувствительность к ФСГ, возможность добавления ЛГ.

Предикторы исходов овариального ответа

* Возраст.

* КАФ.

* АМГ.

* Анамнез.

Должны обязательно рассматриваться комплексно! Каждый из этих маркеров не может использоваться отдельно. Так, например, был проведен эксперимент, когда одна и та же кровь была направлена в 3 разные лаборатории и был получен диаметрально противоположный результат АМГ.

Что делать, если АМГ и КАФ противоречат друг другу?

* АМГ – норма, КАФ – снижено (менее 4-х). Следует проанализировать КАФ в нескольких циклах, если показатель снижен, то данную пациентку следует рассматривать как пациентку с бедным ответом (БО).

* КАФ – норма, АМГ – несколько ниже нормы. Считать основным маркером значение КАФ, а пациентку рассматривать как с нормальным ответом.

* КАФ – норма, АМГ – резко снижен. Основным маркером считать АМГ и рассматривать как пациентку с БО.

Полиморфизм рецептора ФСГ Asn680Ser

Изучение уровня ФСГ у пациенток с ановуляторными циклами позволило выявить его достоверное увеличение у гомозиготных пациенток по Ser в 680 позиции, что приводит к резистентности рецепторов к эндогенному ФСГ. Генотип Ser680/Ser680 связан с повышением порога чувствительности яичников в ФСГ, снижением отрицательной обратной связи. Это частично объясняется необходимостью проведения КОС у этих пациенток более высокими дозами р-ФСГ.

Также у мужчин носителей данной мутации наблюдается более низкая концентрация сперматозоидов.

Необходим скрининг на носительство при высоком ФСГ, нормальном АМГ и БО.

Как можно учитывать генетический профиль при планировании КОС

* Нормальный генетический профиль, но низкий АМГ и КАФ – никакая стартовая доза не будет компенсировать.

* Изменения в генетическом профиле рецепторов ФСГ с нормальным значением АМГ и КАФ – увеличение дозы ФСГ до 225-300 МЕ.

* Изменения в генетическом профиле рецепторов ЛГ с нормальным значением АМГ и КАФ – увеличение дозы ФСГ до 225-300 МЕ и добавление ЛГ.

Возможности при получении недостаточного ответа: увеличение дозы ФСГ, отмена цикла, добавление ЛГ, двойная стимуляция, банкинг ооцитов в зависимости от конкретной ситуации.

Ключевые проблемы на приеме репродуктолога: старший репродуктивный возраст, эндометриоз, СПКЯ, психологический стресс.

Влияние возраста на ооциты

С возрастом прогрессивно снижается овариальный резерв, повышается процент ооцитов плохого качества и частота невынашивания беременности.

Теории объяснения снижения качества ооцитов с возрастом

* Гипотеза «производственной линии»: качество ооцитов определяется внутриутробно, ооциты худшего качества овулируют в более поздний период жизни.

* Теория накопления повреждений в течение жизни: оксидативный стресс, нарушение микроциркуляции вокруг доминантного фолликула, которое ограничивает поступление кислорода, нарушение функции клеток гранулезы.

Апоптоз, клетки кумулюса и возраст

* Клетки кумулюса окружают ооцит и сообщаются с ним в течение всего времени развития фолликула.

* Высокий уровень апоптоза ассоциируется с низким качеством эмбрионов, а частота апоптоза в кумулюсных клетках увеличивается с возрастом.

Необходимое среднее число ооцитов в зависимости от возраста

* ˂35 лет – эуплоидных клеток порядка 60% → ≈ 2 бластоцисты → ≈ 4 (2pn) → ≈ 5 MII ооцитов → можно провести около 6 КОС.

* 39-40 лет – эуплоидных 30% → ≈ 3 бластоцисты → ≈ 6 (2pn) → ≈ 8 MII ооцитов → 10 КОС.

* 42-43 года – эуплоидных 20% → ≈ 5 бластоцист → ≈ 10 (2pn) → ≈ 13 MII ооцитов → 16 КОС.

При АМГ ниже 0,5 у пациенток в возрасте 40-43 года, шанс на получение беременности резко снижен (ЧНБ на пункцию – 10,2%).

Принципы терапевтического подхода у пациенток старшего возраста с прогнозируемым БО

При старении снижается продукция андрогенов и повышается потребность в ЛГ. Таким образом, добавление рЛГ при стимуляции:

* повышает ответ (индукция рецепторов ФСГ в клетках гранулезы);

* увеличивает рост (действует в синергизме с ИПФР1);

* увеличивает рекрутинг (увеличивает число преантральных и антральных фолликулов).

Решение проблемы высокой частоты анеуплоидий среди возрастных пациенток: накопление бластоцист (у молодых пациенток – двойная стимуляция, DuoStim), ПГД. Такой подход увеличивает кумулятивную частоту родов, снижает частоту многоплодных беременностей и частоту прерываний беременностей.

Новая стратегия для пациентов с бедным ответом: POSEIDON

Pacient, Oriented, Strategies, Encompassing, IndividualiseD, Oocite, Number.

Выделены 4 подгруппы по новой классификации

1 группа

Пациенты младше 35 лет с достаточными параметрами овариального резерва (КАФ 5 и более, АМГ 1,2 нг\мл и более) и неожиданно бедным или субоптимальным ответом яичников на стандартную стимуляцию.

* Подгруппа 1А: менее 4 ооцитов.

* Подгруппа 1В: 4-9 ооцитов.

2 группа

Пациенты 35 лет и старше с достаточными параметрами овариального резерва (КАФ 5 и более, АМГ 1,2 нг\мл и более) и неожиданно бедным или субоптимальным ответом яичников на стандартную стимуляцию

* Подгруппа 2А: менее 4 ооцитов.

* Подгруппа 2В: 4-9 ооцитов.

3 группа

Пациенты младше 35 лет со сниженными параметрами овариального резерва (КАФ менее 5, АМГ менее 1,2 нг\мл).

4 группа

Пациенты старше 35 лет со сниженными параметрами овариального резерва (КАФ менее 5, АМГ менее 1,2 нг\мл).

КОС у пациенток с БО. Варианты изменений

* Увеличение дозы ФСГ.

* рФСГ более эффективны, чем мочевые ФСГ.

* Добавление ЛГ.

* Натуральный цикл (модифицированный).

* Протоколы: «длинный», Flare up, micro-flare, стоп-протоколы, антагонисты.

* Применение адъювантной терапии (ингибиторы ароматазы, андрогены, DHEA-S, гормон роста).

* Воздействие в лютеиновой фазе КОК, Е2.

* Двойная стимуляция.

Добавление ЛГ

По данным 14 исследований, добавление ЛГ в группе пациенток с БО, увеличивает ЧНБ на 30%, тогда как в группе с нормальным ответом всего на 9%.

Другое исследование, в котором было рандомизировано 939 пациенток, были получены следующие результаты: не получено разницы в количестве ооцитов (рФСГ или рФСГ+рЛГ); частота родов выше при использовании рФСГ+рЛГ при среднем и тяжелом БО, а частота потерь беременности ниже. Что скорее всего, связано с влиянием ЛГ на качество ооцитов (андрогенный и антиапоптотический эффект).

Преимущества назначения рЛГ у подгрупп пациенток с потенциальным дефицитом ЛГ

* Возраст старше 35 лет.

* Стагнация роста фолликулов.

* Изначально БО.

* Полиморфизм генов ФСГ и ЛГ.

СПКЯ

СПКЯ – это гетерогенный мультифакторный синдром, встречающийся у 5-18% молодых женщин (среди женщин европеоидной расы: 20-25%).

Персонализированный подход к пациенткам с СПКЯ (мультифолликулярные яичники и высокий овариальный резерв):

* протоколы с антГнРГ + ЛГ;

* низкие стартовые дозы ФСГ;

* замена триггера – использование аГнРГ;

* политика «all freeze».

Лечение пациенток с СПКЯ и бесплодием

Терапия первой линии: ингибиторы ароматазы, кломифен цитрат.

Терапия второй линии: лапароскопический дриллинг яичников, метформин, ингибиторы ароматазы, низкие дозы ФСГ.

Терапия третьей линии: ЭКО\ИКСИ (в протоколах с антГнРГ, возможно добавление ЛГ).

Общие рекомендации: ограничение калорийности питания и модификация образа жизни (обязательное соблюдение).

Пути снижения рисков СГЯ: СГЯ может иметь место в протоколах с заменой триггера и модифицированной поддержкой лютеиновой фазы цикла; политика «all freeze» значительно снижает риски СГЯ, но не устраняет их полностью (ретроспективный анализ 88 протоколов).

Израильские клиники имеют 30-летний опыт замены триггера и констатируют тот факт, что замена имеет и другие положительные опции, помимо профилактики СГЯ, и возможно, в скором будущем 90% всех циклов будут проводится с заменой триггера.

Методика «all freeze» демонстрирует преимущества криопротоколов по ключевым показателям (имплантация, клиническая и неразвивающаяся беременность) перед переносами в свежих циклах. Объяснение: оптимальная возможность подготовки и синхронизации эндометрия перед переносом (данные мета-анализа). Поэтому данная методика активно используется.

Корреляция между количеством полученных ооцитов и риском преждевременных родов в свежих циклах

* Получение большого количества ооцитов (более 20) коррелирует с высоким риском преждевременных родов.

* Схемы стимуляции должны быть выверены с точки зрения получения оптимального количества ооцитов, чтобы избежать риска неблагоприятного течения беременности.

Эндометриоз

Хроническое неизлечимое заболевание, симптомы которого часто рецидивируют после окончания лечения: 50% в течение первых 5 лет, 20% невосприимчивы к терапии эндометриоза.

Тактика при НГЭ I-II степени

* Персонализированный подход – «беременность как можно скорее».

* Тактика зависит от возраста и показателей овариального резерва: оперативное лечение, комбинированный метод (оперативное лечение + медикаментозная терапия (не более 3-х месяцев)), при отсутствии эффекта в течение года – ЭКО\ИКСИ.

Тактика при НГЭ III-IV степени

* Персонализированный подход.

* Тактика зависит от возраста и показателей овариального резерва:

- оперативное лечение;

- комбинированный метод (оперативное лечение + медикаментозная терапия (3-6 месяцев));

- медикаментозная терапия (аГнРГ, антГнРГ, Диеногест, прогестины, эстроген-гестагены, ингибиторы ароматазы, синтетические андрогены, СМПР);

- при отсутствии эффекта в течение года – ЭКО\ИКСИ;

- сегментированный цикл – подготовка к беременности;

- криоконсервация ткани яичника с последующей ее трансплантацией.

Исходы программ ВРТ у пациенток с эндометриомой

* Частота родов практически не изменятся.

* ЧНБ ниже.

* Частота прерываний беременности выше.

Влияние эндометриоза на течение беременности

Выше риск:

* ранних потерь беременности;

* эктопической беременности;

* преэклампсии и эклампсии;

* предлежания плаценты (более, чем в 4 раза);

* отслойки плаценты;

* поздних осложнений беременности;

* преждевременных родов;

* кесаревых сечений.

Современный подход к ВРТ при эндометриозе

* Лапароскопия до проведения ВРТ.

* Программа ВРТ с последующим «all freeze».

* Лечение аГнРГ в течение 2-х месяцев.

* Перенос эмбрионов после криоконсервации.

При таком подходе кумулятивная ЧНБ составила 80%, ЧНБ у пациенток с эндометриозом без лечения – 17% (анализ 105 циклов).

Психологический стресс

Часто этому пункту не уделяется достаточного внимания, хотя стрессоформирующих факторов очень много (стоимость лечения, модификация взаимоотношений в семье, необходимость модификации образа жизни и приоритетов и т.д.).

Стресс играет не главную, но значимую роль и нередко пациентки не слышат врачей, формируя какое-то свое видение программ ВРТ, отказываясь от дальнейшего лечения после 1-3 неудачных циклов (хотя позволяет возраст и овариальный резерв).

Влияние стресса изучается во многих исследованиях и мета-анализ 2011 года показал достоверное снижение эффективность программ ВРТ на фоне психологического стресса.

Психотерапевтическая помощь при ЭКО должна быть комплексной (практика клиники АВА-ПЕТЕР)

* Выяснение мотивации рождения ребенка, создание положительного образа материнства.

* Проработка негативных переживаний по поводу бесплодия и неудачных попыток лечения в прошлом.

* Работа по снижению тревожности, страха и внутреннего напряжения женщины в ситуации ожидания результата.

* Достижение психоэмоционального равновесия пациентки на всех этапах проведения программы ЭКО, обеспечение позитивного настроя.

При оказании психологической помощи, учитываются психологические особенности женщин с нарушением репродуктивной функции

* Повышенная тревожность.

* Некоторая инертность, сложности переключения со своего состояния.

* Делегирование ответственности на всех этапах лечения специалистам.

* Снижены механизмы адаптации к стрессовым ситуациям.

* Повышен контроль за своим состоянием, при отсутствии реальных механизмов воздействия на него.

Почему очень важно вернуть пациента в клинику и создать систему мониторинга

Согласно данным опроса, подавляющее большинство женщин, не вернувшихся в клинику ЭКО после первичной консультации, причинами назвали неудовлетворенность от общения с врачом или средним медицинским персоналом, отсутствие персонализированного подхода. Поэтому очень важно взаимодействие пациента, врача и медсестры, важно выражать заботу о пациенте и понимать, что он имеет право выбора клиники.

Поэтому с целью повышения конверсии обращений пациентов и повышения конкурентоспособности клиники, рекомендуется ввести в практику контактирование с пациентками, не вернувшимися в клинику по телефону или по электронной почте через месяц, два и полгода после первичной консультации (если они не провели процедуру ЭКО в другой клинике ВРТ). Звонок или письмо должны выражать заботу и заинтересованность состоянием здоровья пациентки и ее планами. Как показала практика, эта мера повышает лояльность женщин и частоту повторных обращений.

Вопросы

30 лет. Бесплодие 10 лет. Один медицинский аборт 10 лет назад, три неудачные попытки ЭКО. АМГ – 2 нг/мл. По МСГ – гипоплазия матки, по УЗИ и пайпель – уменьшение толщины эндометрия. В каком режиме назначить гормональную терапию? Как часто можно рекомендовать ЭКО?

Не менее чем на три месяца назначается ЗГТ, начиная со стандартной дозы Прогиновы по 2 мг х 3 раза в день. Первый месяц – наблюдение за изменениями. Если отсутствует реакция эндометрия и размеры матки не меняются, дозу необходимо увеличить. Касательно неудачных попыток ЭКО, для ответа мало информации. Необходимо провести анализ протокола культивирования эмбрионов, проанализировать ответ на овариальную стимуляцию и оценить качество ооцитов, их способность к оплодотворению.

Как часто встречаются пациентки со сниженным овариальным резервом? Бывают ли случаи восстановления? Пациентке 32 года. Лапароскопия в 28 лет по поводу эндометриоидных кист. Три неудачные попытки ЭКО. Принимала ДГЭА-С трансдермально. АМГ – 0,15 -0,20 нг/мл. На УЗИ фолликулы отсутствуют.

В молодом возрасте такая ситуация развивается редко, а в старшем репродуктивном возрасте встречается довольно часто. Снижение резерва у данной пациентки связанно с наличием эндометриоза и удалением эндометриоидных кист + возрастные изменения. Необходимо в ближайшее время рассмотреть программу ЭКО для создания банка эмбрионов. Овариальный резерв не восстанавливается.

Насколько достоверно отражает состояние овариального резерва Ингибин В?

Ингибин В – маркер резерва, но он ФСГ-зависимый. Достаточно определить только уровень ФСГ в крови.

Как исследуется полиморфизм рецепторов ФСГ? Имеются ли критерии забора анализов по дню цикла?

Определяется ПЦР-методом. От дня цикла не зависит.

Ранний репродуктивный возраст. Первичная аменорея с гипоплазией яичников, ПНЯ, фолликулярная форма (до 5 фолликулов в каждом яичнике). Имеется ли шанс забеременеть на фоне ЗГТ без стимуляции овуляции или лучше использовать донорские яйцеклетки?

Маловероятно наступление беременности на фоне ЗГТ без стимуляции овуляции. Рано говорить и о донорстве ооцитов. При наличии 5 фолликулов в яичнике можно проводить стимуляцию овуляции (шансы получения клеток ниже, но не отсутствуют).

Как часто и в каких случаях используется препарат Перговерис?

Широко применяется у пациенток в старшем репродуктивном возрасте. В молодом возрасте также рассматривается его применение по критериям POSEIDON (при прогнозируемом БО или его наличии в анамнезе).

У Летрозола нет показаний для КОС. Как юридически правильно оформить назначение? На какие документы ссылаться?

Необходимо заполнение информированного согласия.

Что такое сегментированный цикл?

Когда ЭКО разбивается на несколько частей. В первом цикле проводится стимуляция овуляции и оплодотворяются ооциты, полученные эмбрионы криоконсервируют. Эмбрионы переносят в следующем цикле.

38лет. Удален яичник по поводу дермоидной кисты. От двух браков родила 5-х детей. Планирует беременность. На УЗИ – бедный эндометрий. Менструальные выделения скудные. АМГ - 0,3 нг/мл. Что мы можем ей предложить?

Сегментировать цикл. В первой части получить яйцеклетки в натуральном цикле либо при проведении стимуляции овуляции и оплодотворить, во второй – подготовить эндометрий и перенести эмбрион.

Насколько целесообразно женщинам, как из последнего клинического случая проведение ПГД, учитывая данные анамнеза с МПР?

Да, таким женщинам показана ПГД.

Когда лучше добавлять рЛГ у возрастных пациенток?

Включать желательно с первых дней стимуляции.

Имеется ли разница в качестве получаемых ооцитов при двойной стимуляции?

Двойная стимуляция проводится нечасто, но она не влияет ни на качество. При двойной стимуляции требуется большая доза ФСГ во II фазу, но мы не получали большего количества ооцитов, чем при первой стимуляции.

Пациентке 49 лет. Период ранней менопаузы. АМГ низкий и соответствует менопаузе, ФСГ – 100мМЕ/мл. На УЗИ – единичные фолликулы. Можно ли после соответствующего лечения получить беременность?

Вероятность крайне низка. Фолликул и яйцеклетку получить можно. Однако эмбрион может остановиться в развитии до 5 суток либо полученная бластоциста будет плохого качества.

Оптимальное количество ооцитов для банкинга?

7-8 ооцитов.

Максимальный возраст женщин, у которых наступает беременность в протоколе ЭКО, благоприятно протекают роды и рождается здоровый ребенок.

С собственными клетками – 44 года. С донорскими клетками – не старше 50 лет.

Пациентке 47 лет. АМГ – 0.68 нг/мл. По УЗИ – единичные фолликулы. Соматически и гинекологически здорова. От ЭКО с донорскими ооцитами отказывается. Имеются ли реальные альтернативы?

При наличии единичных фолликулов провести стимуляцию и получить яйцеклетки. Параллельно разморозить 5-6 донорских яйцеклеток и отдельно культивировать. Потом предъявить оба результата пациентке. Как правило, женщина выбирает одну свою и одну донорскую яйцеклетку либо соглашается на использование только донорских клеток.

Пациентка 27 лет. Страдает бесплодием. Постоянные фолликулярные кисты яичников. Стимуляция овуляции – без эффекта. Длительное время самостоятельно принимает Дивигель и Дюфастон. На УЗИ выявлена цистаденома яичника. От лапароскопии категорически отказывается. Может ли регрессировать цистаденома? Какова тактика?

Ретенционное образование можно пунктировать и идти на стимуляцию овуляции. При цистоаденоме риски высоки, поэтому образование нужно удалять лапароскопически.

Пациентка получает Визанну в послеоперационном периоде по поводу эндометриоза. Через какое время после отмены препарата можно планировать ЭКО? Нужно ли готовить эндометрий перед программой?

Следует начать протокол стимуляции на следующий день после отмены препарата, используя лечебный эффект Визанны, не ожидая рецидива эндометриоза. Такая же тактика при выборе протокола с подготовкой эндометрия для криопереноса.