Дифференцированный подход к терапии миомы матки в зависимости от гистологического типа узлов

Дифференцированный подход к терапии миомы матки в зависимости от гистологического типа узлов

Леваков С. А.

Пролиферативные заболевания в гинекологии имеют сходную клиническую картину и молекулярно-биологические особенности, поэтому при наличии миомы матки (ММ) целесообразно исключить гиперплазию эндометрия, опухоли и опухолеподобные образования яичников, эндометриоз и мастопатию; проверить функцию щитовидной железы, гипофиза, печени и надпочечников.

ММ – это наиболее распространенная опухоль женской репродуктивной системы.

Частота в репродуктивном возрасте – 25-40%, в пременопаузе – 50-70%, бессимптомное течение у 25% женщин.

Факторы риска

* Соматические, воспалительные, нейроэндокринные заболевания.

* Опухоли яичников.

* Эндометриоз (аденомиоз и ММ являются взаимостимулирующими состояниями).

* Гиперплазия эндометрия.

* Стрессы.

* Прерывания беременности (аборты).

* Повреждение микроструктуры матки и отдельных миоцитов.

* Соматическая мутация клеток.

* Нарушение репродуктивной функции (отсутствие родов, лактации).

Классификации ММ

Существуют несколько классификаций, которые основываются на локализации и размерах узлов, но более полная из них учитывает также и морфогистотип ММ.

Клинико-морфогистохимическая классификация ММ (И.С. Сидорова, С.А. Леваков, 2001)

I. Локализация: подслизистая (рождающийся); межмышечная (указать варианты: межмышечно-подбрюшинная, центрипитальный рост узла); подбрюшинная (указать перекрут ножки).

II. Размеры: небольшие, средние, большие.

III. Расположение (по отношению к продольной оси матки): дно, тело, шейка (указать варианты: трубный угол, ребра матки, передняя и задняя стенка, шеечно-перешеечные узлы).

IV. Количество миоматозных узлов: единичные (1-4); множественные.

V. Характер роста миоматозных узлов: медленный, быстрый, скачок роста, истинный (пролиферация), ложный (отек, нарушение питания) – УЗТ.

VI. Выраженность клинического проявления: симптомная бессимптомная.

VII. Морфогистотип ММ: простая, пролиферирующая, редкие варианты (метастазирующие – лейомиоматоз).

VIII. Осложнения ММ: маточное кровотечение, анемия, бесплодие, нарушение питания/кровоснабжения миоматозного узла, некроз, отшнуровавшийся узел (паразитирующая миома).

Саркома встречается крайне редко – менее 0,5% от всех миом!!!

Клиническое течение

1. Бессимптомная ММ – 25%.

2. Симтомная

* Болевой синдром.

* Быстрый рост.

* Анемия.

* Нарушение функции смежных органов.

* Кровотечение.

Клинико-морфологические варианты ММ

Клинико-морфологические варианты ММ определяются различными соотношениями процессов, происходящих в них.

Простая ММ: преобладают процессы стромообразования, синтеза внеклеточного матрикса, снижения апоптоза.

Пролиферирующая ММ: ангиогенез, экспрессия факторов роста, гипертрофия, пролиферация.

Клинико-морфологические типы

1. Простая ММ

* Пролиферация низкая.

* Митотическая активность низкая.

* Увеличение компонентов ЭЦМ.

* Мало сосудов.

* Апопотоз высокий.

2. Пролиферирующая ММ

* Клеточная: пролиферация повышена, митозов мало, компонентов ЭЦМ мало, сосудов много, апоптоз снижен.

* Митотически активная: пролиферация выраженная, много митозов, стромообразование снижено, выраженный ангиогенез, множество зон роста, низкий апоптоз.

Следующий этап развития опухоли после митотически активной ММ – высокодифференцированная лейомиосаркома, поэтому важно отдифференцировать пролиферирующую ММ как клинически, так и морфологически.

Макроскопическая характеристика ММ

Простая миома

* Размеры не превышали 4-5 см в диаметре.

* В виде единичных узлов (1-4 узла).

* Плотной белесоватой волокнистой структуры с четкими границами.

* Сосуды располагаются по периферии узла, в небольшом количестве, среднего калибра.

Пролиферирующая миома

* Большие размеры (7 см в диаметре и больше).

* Множественный характер.

* Консистенция мягкая.

* На разрезах – неоднородной структуры розоватого цвета, с множественными кровоизлияниями, полостями, обильной васкуляризацией.

* Часто встречается нарушение питания узла.

Морфологическое строение ММ

Простая ММ

* Узлы единичные, небольших размеров, склерозированные.

* Зоны роста малоактивные, локализованные, в основном субкапсулярно.

* Стромальный компонент преобладает над паренхимой. Выраженные склеротические изменения, склероз стенок сосудов.

Пролиферирующая ММ

* Множественные и активные периваскулярные зоны роста, иногда сливающиеся.

* Паренхима преобладает над стромой.

* Ядра крупные, гиперхромные.

* Опухолевые миоциты умеренно полиморфны, гипертрофированы.

* В окружающем миометрии – активные периваскулярные зоны роста.

Алгоритм мероприятий

1. Раннее выявление ММ.

2. Определение клинико-морфологического типа.

3. Размер опухоли, локализация, характер роста, возраст пациентки (играет основополагающую роль при выборе тактики).

4. В репродуктивном возрасте предлагается медикаментозная терапия (аГнРГ или СМПР с последующим наблюдением или НАМ или ЭМ), миомэктомия с дальнейшим планированием беременности.

5. Пери\менопаузальный возраст: гормональная терапия, гистерэктомия.

Диагностика ММ

Основной метод – УЗИ с ЦДК (только этот метод позволяет оценить активна ММ или нет).

Простая ММ

* Гиперэхогенное образование с эффектом дистального поглощения звука, появление периферического уплотнения в виде капсулы (73%).

* Сниженный внутриопухолевый кровоток с единичными цветовыми сигналами по периферии.

* Кровоток среднезернистый и среднескоростной.

* ИР: в миометрии – 0,63+\-0,05; в миоматозных узлах – 0,59+\-0,06. Vmax – 18,7 см\сек.

Пролиферирующая ММ

* Неоднородная, «пятнистая» структура узлов.

* Неоваскуляризация.

* Кровоток низкорезистентный, высокоскоростной, разнонаправленный.

* Выраженная яркость цветового сигнала и «мозаичная» форма картирования, высокая плотность цветовых сигналов.

* ИР в миометрии – 0,53+\-0,09; в миоматозных узлах – 0,34+\-0,06. Vmax – 28,9 см\сек.

* Много вен в различных отделах миоматозного узла с Vmax – 12,8 см\сек.

Также может быть использована спиральная компьютерная томография с контрастированием, которая позволяет оценить все сосудистое русло – при пролиферирующей ММ будет обнаруживаться сосудистый клубок, заполняющий всю полость малого таза.

Лечение ММ

Тактика ведения пациенток зависит от возраста пациентки и клинико-морфологического варианта опухоли.

Хирургическая

* Миомэктомия с гормональной терапией.

* Миомэктомия при простой миоме.

* Эмболизация сосудов ММ (эффективнее при пролиферирующей ММ).

* ФУЗ аблация МРТ (при простой ММ).

Консервативная

* КОК.

* Гестагены.

* аГнРГ.

* Антипрогестины.

* Антигонадотропины.

* ВМС-ЛНГ.

* Селективные модуляторы прогестероновых рецепторов (СМПР).

Врачебная тактика

Этап 1: гормональная терапия, предоперационная подготовка.

Этап 2: хирургическая терапия, послеоперационная терапия.

ММ в репродуктивном возрасте

Наличие ММ у молодой женщины (20-29 лет) свидетельствует:

* о наследственном заболевании;

* о пролиферирующем варианте развития ММ.

Гормональная терапия

1. В первую очередь: производные прогестерона, тестостерона, нороксипрогестерона (норколут, прималют-нор, норэтистерон ацетат, МПА, 17-ОПК).

Но! Эффект сомнительный, нередко противоположный. Присутствуют побочные явления (неврологические, нейроэндокринные). В патогенезе ММ прогестерон играет ключевую роль – прогестероны блокируют рецепторы к прогестеронам.

2. Агонисты гонадолиберина (Бусерелин – депо 3,75 мг, Диферелин 3,75 мг)

Пульсирующий выброс гонадолиберина поддерживает секрецию гонадотропинов. Длительный прием приводит к десентизации и псевдоменопаузе (гипоэстрогения), снижению кровообращения матки, подавлению неоангиогенеза.
ГнРГ уменьшают размеры миом, снижают васкуляризацию, подавляют активность неоангиогенеза путем склеротических изменений в активных зонах роста.
Преимущество аГнРГ – наиболее эффективны при сочетанной патологии (ММ + аденомиоз + гиперплазия эндометрия).

После завершения лечения, кровоснабжение узла восстанавливается, возникает рецидив, поэтому целесообразно комбинированное лечение.

Комбинированное лечение

1 этап – медикаментозная терапия (2-3 курса).

2 этап – миомэктомия в различных модификациях.

3 этап – гормонотерапия (3-4 цикла).

4 этап – низкодозированная комбинированная гормонотерапия одним из монофазных эстроген-гестагенных препаратов (до 6-12 месяцев).

Эта тактика приводит к формированию полноценного рубца на матке, профилактике незапланированной беременности.

3. Блокаторы прогестероновых рецепторов

Гестринон (Неместран) 2,5 мг - блокирует действие прогестерона на уровне рецепторов.

4. Селективные модуляторы прогестероновых рецепторов – мифепристон 50 мг (гинестрил), улипристала ацетат 5 мг (эсмия).

Мифепристон 50 мг (Гинестрил) –уменьшает кровоснабжение узлов опухоли в течение 90 дней.

Противопоказания: надпочечниковая и печеночная недостаточность, длительное применение глюкокортикоидов, гиперплазия эндометрия, заболевания почек, беременность.

Эффекты и скорость их наступления при использовании различных средств

Скорость наступления аменореи после начала терапии

* Мифепристон – 4-5 дней (у 92%).

* Улипристал – 5-7 дней (у 72-74%).

* аГнРГ – 30 дней (92-100%).

Индекс менструальной кровопотери в группе мифепристона сокращается на 94,8% в течение 3-х месяцев.

Применение мифепристона уже в дозе 25 мг в сутки позволяет предупредить 9 из 10 гистерэктомий (82 пациентки, курс терапии 3 месяца по 25 мг в сутки).

Менструация после окончания терапии мифепристоном восстанавливается в среднем в течение 35 (17-53) дней (60 пациенток, 25 мг в сутки, 3 месяца).

Мифепристон уменьшает узлы на 25% уже в течение первого месяца приема и на 46% к третьему (93 пациентки, 25 мг в сутки, 3 месяца).

Восстановление менструальной функции

* Мифепристон – через 23 дня.

* Улипристал ацетат – через 28 дней.

* аГнРГ – через 43,4 дня.

У мифепристона и его метаболитов самая высокая степень сродства к рецепторам прогестерона.

Сродство к глюкокортикоидным рецепторам присуще всем СМПР: улипристал – 53%, мифепристон – 88% (к рецепторам прогестерона: улипристал – 85%, мифепристон – 99%).

Рецидивирование

1. Мифепристон. Назначался после миомэктомии в течение 3-х месяцев в дозе 50 мг в сутки. Объем матки уменьшился у 96%. Отсутствие рецидивов в течение 12 месяцев после окончания терапии.

2. аГнРГ – случаи рецидива роста узлов уже в течение первых нескольких недель после прекращения медикаментозного воздействия.

3. Улипристал – у 5% ранние рецидивы. Инструкция к препарату была изменена (на основании клинических исследований) и на сегодня возможно проведение 4-х трехмесячных курсов улипристалом с интервалом в 2 месяца. Такая терапия расценивается как альтернатива хирургическому лечению.

Сравнительная эффективность СМПР

Уменьшение размеров узлов спустя 3-6 месяцев: мифепристон – на 26-74%; улипристал – на 36-42%.

Показания к применению мифепристона: ПМС, эндометриоз, РМЖ, дисменорея, миома, экстренная контрацепция.

Показания к применению улипристала ацетата: ММ и экстренная контрацепция.

Другие СМПР также применяются ограниченно при каком-либо одном заболевании.

Мифепристон

Снижает объем кровопотери и приводит к повышению уровня гемоглобина.

Не обладает отрицательным действием на эстрогензависимые органы и ткани, т.к. уровень Е2 соответствует ранней фолликулиновой фазе.

Нежелательные явления СМПР-терапии – железистая дилатация эндометрия (ЖДЭ)

Важно! Это не гиперплазия или злокачественное состояние эндометрия!

Термин ЖДЭ был утвержден в 2006 году консенсусом патоморфологов. В 2012 году Европейским Медицинским Агентством РАЕС авторизован как самостоятельный вид обратимых морфологических изменений эндометрия.

Проявление ЖДЭ на фоне приема СМПР не связано с эффективностью лечения.

По международным и отечественным данным эффективность СМПР составляет 85-95% и частота ЖДЭ – 15-30%.

Число РКИ – СМПР и ММ

Мифепристон – 11.

Улипристал – 4 (3 из них предрегистрационные).

Уменьшение объема миомы через 3 месяца на:

* Мифепристон – 57%.

* Улипристал – 35%.

* Азоприснил – 42%.

СМПР индуцируют апоптоз в тканях ММ, обеспечивая регресс миоматозных узлов. Проапопототическое действие сохраняется в течение 2 месяцев после завершения курса лечения.

Улипристал менее эффективен в индукции апоптоза, чем мифепристон, т.к. стимулирует продукцию антиапоптотических белков.

Мифепристон подавляет гены белков межклеточных контактов и адгезии (антиметастатическое действие) + облигатное противоопухолевое действие.

Сочетание улипристала ацетата с прогестероном и дексаметазоном ограничивает пролиферацию клеток нормального эпителия МЖ, однако, стимулирует рост раковых клеток (Tafi, 2015).

Мифепристон и миома

Отмена лечения вызывает обратное развитие событий, но не у всех и не сразу, обычно не достигает начальных значений.

Ограничения к применению согласно инструкции (связанные с антиглюкокортикоидной активностью)

Улипристал:

* противопоказания – бронхиальная астма (тяжелая форма, не поддающаяся коррекции пероральными ГКС);

* с осторожностью – бронхиальная астма.

Мифепристон:

* противопоказания – длительная терапия ГКС;

* с осторожностью – хронические обструктивные заболевания легких (в том числе бронхиальная астма).

Однако, осложнений можно ожидать при назначении мифепристона в дозе 300 мг в сутки. Риск развития осложнений при использовании 50 мг в лечении ММ, крайне мал.

2 интермиттирующих курса Мифепристона (Гинестрила) (с интервалом в 3 месяца)

Дают возможность контролировать ММ минимум в течение года.

В российских и зарубежных исследованиях был зафиксирован трехмесячный безрецидивный период после проведенного курса терапии мифепристоном и последующей его отмены. В инструкции к препарату отсутствуют ограничения по количеству повторных курсов.

Начинать прием первой упаковки следует не позднее 3-5 дня МЦ.

Мифепристон включен ВОЗ в перечень основных лекарственных средств с 2005 года.

Российские рекомендации (мифепристон 50 мг)

* Вместо операции – самостоятельная медикаментозная терапия (Тихомиров А.Л.).

* До операции – предоперационная подготовка (Самойлова Т.Е.).

* После органосохраняющей операции – противорецидивное лечение (Фаткуллин И.Ф., Зацепин А.В., Новикова В.А., Васина И.Б.).

Преимущества предоперационной терапии

* Минимизирует объем оперативного вмешательства.

* Более короткая продолжительность операции.

* Лучший обзор во время операции вследствие уменьшения кровотечения.

* Низкая кровопотеря во время операции.

* Меньшее количество осложнений (снижение риска перфорации, особенно в случаях неблагоприятно расположенных миом).

* Желаемый постоперационный эффект.

* Гибкий график планирования операции (не зависящий от менструации).

* Более высокий уровень гемоглобина перед операцией (коррекция вторичной анемии).

Эмболизация сосудов миомы (ЭМА)

Блокируется кровоток миомы – основное звено патогенеза (неоангиогенез). После ЭМА активная пролиферирующая ММ переходит в неактивную фазу, т.е. становится простой ММ. После ЭМА при проведении ЦДК фиксируются характерные изменения и отсутствие кровотока в узле. Однако сохраняются активные зоны роста других узлов миомы и, в следствии этого, возможны рецидивы.

ФУЗ-аблация

Метод лечения при единичной простой ММ в передней стенке до 6-8 см.

Условие – отсутствие предыдущих оперативных вмешательств и спаечного процесса.

Эффективность – уменьшение объема ММ на 50% через 12 месяцев после процедуры.

Лечение ММ (заключение)

Простая ММ

1. Миомэктомия.

2. Профилактика нарушения питания в узлах.

3. ФУЗа МРТ.

Пролиферирующая ММ

1. Миомэктомия доминирующего узла (самый большой узел или вызывающий максимальные клинические проявления).

2. Гормональная терапия.

3. ЭМА.

4. В пред- и послеоперационном периоде – гормонотерапия.

При простой и пролиферирующей ММ могут быть назначены СМПР.

При пролиферирующей ММ – аГнРГ.

Лечение в пре- и постменопаузальном возрасте

Соблюдать разумную онкологическую настороженность (саркома в узле, рак эндометрия, опухоль яичника).

Основным методом лечения больных с ММ в постменопаузе является оперативное – удаление матки с полным клиническим и гинекологическим обследованием.

N.B.: Не регрессирующая ММ, а тем более растущая – это маркер злокачественного процесса, прямое показание к хирургическому лечению.

Вопросы

Как влияет лимфостаз и нарушение венозного оттока на рост миоматозных узлов?

Одна из теорий развития ММ – это застойные явления в нижних конечностях и малом тазу. Поэтому при наличии варикозно расширенных вен теоретически можно ожидать развития ММ, но эти два заболевания являются взаимостимулирующими. При этом ММ чаще может привести к варикозным изменениям вен в малом тазу, чем наоборот. Поэтому, одним из дополнительных методов лечения при ММ является улучшение реологических свойств крови.

Противопоказание к Гинестрилу – гиперпластические процессы эндометрия. В последнее время все чаще встречаются пациентки с сочетанием миомы матки и гиперплазии эндометрия. Поэтому нет практически контингента для назначения данного препарата.

Это противопоказание для всех СМПР. Поэтому при наличии гиперплазии эндометрия, сочетанной патологии матки назначаются аГнРГ.

У женщины постменопауза 5 лет, миома матки небольших размеров, по УЗИ – очаг эндометриоза, обнаружен полип эндометрия. Проведена гистероскопия, удален железистый полип эндометрия. В каком лечении нуждается пациентка?

Если полип удален полностью, лечения не требуется, только наблюдение. При рецидиве ГПЭ , следует поставить вопрос об удалении матки с диагнозом «Рецидивирующий гиперпластический процесс в эндометрии в постменопаузе».

Может ли Гинестрил обладать возбуждающим эффектом, приводящим к нарушению сна?

Теоретически любой препарат может обладать возбуждающим действием, однако, мы не получили таких данных.

Есть ли разница с какого дня менструального цикла назначать Мифепристон?

Да, все перечисленные препараты должны быть начаты с 1 по 5 день цикла.

Ваше отношение к Мирене при лечении субмукозной миомы матки небольших размеров?

ВМС-ЛНГ может использоваться, однако, важно помнить, что прогестины могут привести к росту узла и манифестации или усилению клинических признаков, поэтому при введении ВМС необходим динамический контроль в первые 3 месяца.

Представители компании Гидеон Рихтер в качестве преимущества Эсмии указывают на отсутствие влияния на прогестероновые рецепторы в других органах (кроме матки). Насколько это критично на Ваш взгляд?

Такое мнение было озвучено, но учитывая тот факт, что влияние Улипристала распространяется не только на миометрий, но и на другие органы, следует учитывать момент воздействия на ткань молочной железы.