Гиперпролактинемия на стыке специальности. Разбор клинических случаев
Гиперпролактинемия на стыке специальности. Разбор клинических случаев
Иловайская И.А.
Механизмы регуляции синтеза пролактина и возникновения ГПРЛ
* Пролактин (ПРЛ) секретируется в аденогипофизе, и его секреция постоянно тормозится гипоталамусом (дофамин).
* При наличии препятствий в связи между гипоталамусом и аденогипофизом, когда дофамин не достигает аденогипофиза, возникает ГПРЛ. Это могут быть опухоли над турецким седлом, не продуцирующие ПРЛ, но сдавливающие ножку гипофиза.
* Некоторые препараты (нейролептики и антипсихотики), разрушающие дофамин, способствуют развитию ГПРЛ.
* При первичном гипотиреозе 30-35% женщин имеют ГПРЛ, так как высокий уровень тиреотропин-рилизинг-гормона стимулирует не только выработку ТТГ, но и ПРЛ.
* Нарушение элиминации ПРЛ (например, при почечной недостаточности) удлиняет период полужизни гормона, что также ведет к ГПРЛ.
* Эстрогены также приводят к повышенной секреции ПРЛ.
Причины ГПРЛ
* Микропролактиномы (до 10 мм).
* Макропролактиномы (более 10 мм). Часто распространяются за пределы турецкого седла.
Микро- и макропролактиномы не являются разными стадиями развития одной опухоли. Это разные по структуре и потенциалу опухоли. Микропролактиномы не растут и остаются небольших размеров.
* Неопухолевая ГПРЛ (функциональная или симптоматическая)
- Медикаментозная.
- Симптоматическая (при гипотиреозе, СПКЯ, эстрогенпродуцирующих опухолях яичников).
- Нервно-рефлекторная (при раздражении соска, передней поверхности грудной клетки).
- Психогенная.
- ГПРЛ при снижении клиренса пролактина (почечная или печеночная недостаточность).
- На фоне гипоталамо-гипофизарных заболеваний, помимо пролактин-секретирующих опухолей.
Кому необходимо определять уровень пролактина?
* Всем пациенткам с нарушениями менструальной функции (любыми, а не только с гипоменструальным синдромом).
* Пациенткам с ановуляторным бесплодием.
* С недостаточностью лютеиновой фазы, поскольку у 10% из них причина ранних потерь беременности заключается в ГПРЛ.
* При галакторее можно проверить уровень ПРЛ, но это менее значимый признак, чем нарушение МЦ (возможно наличие нормопролактинемической галактореи).
* При наличии бесплодия и ГПРЛ важно исключить и другие возможные причины бесплодия в паре.
Диагностика ГПЕ (рекомендации федеральных и международных гайдлайнов)
* Рекомендуется однократное исследование уровня ПРЛ в крови. Уровень ПРЛ выше референсных значений подтверждает ГПЕ при условии забора крови без излишнего стресса при венепункции.
* У пациентов с ГПЕ и отсутствием симптомов предлагается определить содержание макропролактина.
* У пациентов с нефизиологической ГПРЛ (т.е. повышением содержания мономерного пролактина) рекомендуется исключить: прием пролактин-стимулирующих препаратов, гипотиреоз, почечную недостаточность, опухоли хиазмально-селлярной области (МРТ).
* У пациентов с уровнем пролактина менее 3000 мЕд/л и размерами опухоли гипофиза более 20 мм необходимо исключить «hook effect».
Физиологические причины ГПЕ
* Стресс.
* Прием белковой пищи.
* Половой акт.
* Беременность.
* Лактация и кормление.
* Сон.
* Физические нагрузки.
* Стимуляция соска и др.
Когда пациентка сдавала кровь на ПРЛ, врач должен быть уверен, что она:
* не занималась спортом накануне вечером или утром;
* не голодала накануне, но пришла натощак;
* не курила;
* хорошо переносит процедуру взятия крови;
* не имела контакта с мужем накануне вечером или утром;
* при наличии задержки менструации или аменореи, поставила тест на беременность, и он отрицателен;
* если сохранен МЦ, она пришла в раннюю фолликулиновую фазу (до 7 дня при 28-30-дневном цикле);
* она не осматривала грудь утром и не пальпировала ее;
* не посещала гинеколога или маммолога перед взятием крови.
Молекулярные изоформы ПРЛ
Мономерный ПРЛ с низкой молекулярной массой (ММ 23 kD) — основной биологически активный ПРЛ, обладает высокой рецепторной связывающей активностью. С ним связано все действие гормона на организм. В большинстве случаев (80-85%) эта фракция преобладает в сыворотке крови. Если эта фракция повышается, возникает типичная клиника ГПЕ (истинная ГПЕ).
Гликозилированный ПРЛ (ММ 25 kD).
«Малый» ПРЛ или вазоингибин (ММ 16 kD).
«Большой» ПРЛ (ММ около 0 kD): 2 или 3 связанные молекулы мономерного ПРЛ, образующие димер или тример. Обладает небольшой биологической активностью.
«Большой-большой» ПРЛ или макропролактин (ММ 100-150 kD): 4 связанные молекулы мономерного ПРЛ, образующие тетрамер, или комплекс мономерного ПРЛ + Ig. Является дополнительной изоформой ПРЛ. Обладает низкой биоактивностью. При нормальном уровне мономерного ПРЛ в сыворотке крови и повышенном макропролактине, клиника ГПЕ отсутствует – феномен биохимической ГПЕ. В таком случае могут возникнуть затруднения в диагностике.
«Биологически активный» ПРЛ не равен «иммунореактивному»
Макропролактинемия
Макропролактинемия — первое, что нужно исключить при ГПРЛ!
* Частая причина ГПРЛ у лиц обоих полов (10-20%).
* Обычно не приводит к симптомам ГПРЛ (макропролактин не преодолевает эндотелиальный барьер).
* Может сопровождаться похожими симптомами — галакторея (20-45%), нарушения МЦ и/или бесплодие (20-30%).
* Опухоль гипофиза (в т. ч. гормонально-неактивная) может обнаруживаться в 20% случаев.
* Может сочетаться с другими физиологическими и патологическими состояниями, приводящими к истинной ГПРЛ.
Макропролактинемия: рекомендации
* Исключить преобладание макропролактина в сыворотке крови при ГПРЛ менее 5000 мкЕд/мл.
* При нормальном уровне мономерного ПРЛ и отсутствии симптомов — отпустить (человек здоров!)
* При нормальном уровне мономерного ПРЛ и наличии симптомов — искать другие причины клинических проявлений.
* При повышении уровня мономерного ПРЛ — назначаются агонисты дофамина и мониторинг уровня мономерного ПРЛ.
N.B.: Окончательный диагноз никогда не ставится по уровню ПРЛ!
Вне зависимости от уровня ПРЛ, необходимо: уточнить принимаемые препараты, определить уровни ТТГ и креатинина, провести МРТ (с контрастированием).
Наиболее частой причиной ГПРЛ в репродуктивном возрасте является микропролактинома. Очень редко макропролактинома, неопухолевая ГПРЛ – средние значения. С возрастом соотношение изменяется и в постменопаузе наиболее частая причина – это макропролактинома.
Лечебная тактика при пролактиномах
Агонисты дофамина – препараты выбора как при микро-, так и при макроаденомах.
* Нормализуют уровень ПРЛ;
* Уменьшают размер опухоли;
* Восстанавливают гонадную функцию.
Препарат выбора среди агонистов дофамина — каберголин (Достинекс) — строгие рекомендации, высокая доказанная эффективность. При приеме препарата снижается уровень ПРЛ и часто уменьшаются размеры опухолей вплоть до полного исчезновения (тумор-супрессивный эффект).
Сравнительная характеристика микро и макропролактином
Важно помнить, что микро- и макропролактиномы различны по клеточному составу и микропролактиномы не вырастают до больших размеров. Поэтому вероятность дальнейшего роста опухоли во время беременности без лечения до нее составляет 0,1% у микропролактином и 30-45% у макропролактином. При лечении до беременности, риск роста во время нее: микропролактиномы – до 4% (бромкриптин) и до 1% (Каберголин); макропролактиномы – до 15-37% (бромкриптин) и до 10-13% (Каберголин).
Микропролактиномы не требуют значительного уменьшения опухоли перед зачатием, в отличие от макропролактином (особенно если она выходит за пределы турецкого седла). Ни одна, ни другая форма опухоли, не ограничивает возможность лактации.
Как долго продолжать лечение каберголином?
Если пациентка планирует беременность, длительность лечения до зачатия определяется двумя основными моментами:
* состояние органов малого таза (цель – полный регресс исходного гипогонадизма, определяет гинеколог);
* состояние гипоталамо-гипофизарной области (цель – профилактика увеличения опухоли гипофиза, определяет эндокринолог).
Пролактиномы, каберголин и беременность
* Каберголин стал «золотым стандартом» в лечении ГПРЛ.
* Описано около 800 беременностей, наступивших на фоне приема Каберголина и не отмечено повышение частоты выкидышей на ранних сроках, преждевременных родов и/или врожденных аномалий по сравнению с общей популяцией или по сравнению с данными о беременностях, наступивших на фоне приема бромкриптина.
* Описано 10 случаев приема каберголина в течение всей беременности — также не отмечено вредного воздействия на плод.
* Достаточно данных о безопасности зачатия на фоне приема каберголина!
Каберголин отменяется только при подтверждении клинической беременности!
Пролактиномы после беременности и родов
Ретроспективное исследование двух бельгийских центров: 73 пациентки (54 микро- и 19 макропролактиномы), 104 беременности 30 из 73 женщин (41%) – ремиссия после наблюдения (медиана длительности – 22 месяца после родов).
Размер опухоли меньше у пациенток в ремиссии (5 vs 8 мм).
Ремиссия несколько чаще при микро-, чем при макропролактиномах (46% vs 26%, статистически не значимо).
На МРТ после беременности и лактации отмечено отсутствие опухоли у 23%, и уменьшение размеров – у 39% женщин.
Результаты другого 10-летнего исследования демонстрируют аналогичные результаты.
* Прием Достинекса во время зачатия не увеличивает риск самопроизвольных выкидышей и врожденных аномалий у плода.
* У 40% – 68% женщин с пролактиномой в анамнезе после беременности отмечались нормальные уровни пролактина, восстанавливался менструальный цикл.
* Ремиссия ГПРЛ после беременности ассоциировалась с меньшим размером опухоли до лечения и отсутствием признаков аденомы гипофиза на МРТ после беременности.
* Грудное вскармливание не увеличивает частоту рецидивов ГПРЛ после беременности.
ГПРЛ в послеродовый период
* Наблюдательные исследования показали положительное влияние беременности на состояние пациенток с ГПРЛ, в том числе и с пролактиномами.
* После родов часто наблюдаются более низкие уровни ПРЛ по сравнению с периодом до беременности.
* Лактация не противопоказана при исходной ГПРЛ.
* До 68% пациенток с исходной ГПРЛ после родов отмечают ремиссию заболевания.
Беременность у пациенток с исходной ГПРЛ, у которых был достигнут регресс гипогонадизма
* Ведение беременности не требует дополнительных усилий, если правильно проведена прегравидарная подготовка.
* Не требуется измерения уровня пролактина во время беременности!
* При пролактиноме – совместно ведение гинекологом и эндокринологом.
* Роды через естественные родовые пути.
* ГВ не противопоказано!
* Через 1-2 месяца после завершения лактации – уровень ПРЛ, оценка МЦ и МРТ головного мозга (раньше не стоит, поскольку имеет место физиологическая гиперплазия).
Помощь в диагностике ГПРЛ – мобильное приложение для IOS и Android
Компания Пфайзер разработала приложение, которое по симптомам, наличию клинических данных, данных анамнеза и лабораторных исследований, помогает выставить правильный диагноз, подобрать схему лечения и тактику ведения. Но важно помнить, что приложение не заменяет клинического мышления, а лишь является дополнительным помощником.
Вопросы
36 лет, беременностей не было, нарушений МЦ нет, в МЖ кисты диаметром до 25 мм – при пункции клетки типа молозивных. Уровень ПРЛ 1012 мМЕ\л. МРТ гипофиза – в области границы между аденогипофизом и нейрогипофизом определяется объемное образование овальной формы с четкими контурами (3х4 мм). Заключение: микроаденома гипофиза. Является ли данное образование причиной повышения уровня ПРЛ. Как часто проводить МРТ в динамике?
Если МЦ нормальный, происходит овуляция, длительность ЛФ в норме, важно исключить стрессовую составляющую ГПРЛ, макропролактинемию, гипотериоз. Кисты также могут быть причиной повышенного уровня ПРЛ (раздражающее действие на ткани МЖ). В этом случае можно начинать лечение с препаратов: циклодинон, мастодинон. Такое образование на границе между аденогипофизом и нейрогипофизом может быть промежуточной долей гипофиза (встречается редко, но может быть в норме). Контроль МРТ через год, если все в норме – затем через 2 года, и далее – раз в 5 лет.
При каком уровне неопухолевой ГПРЛ можно назначать КОК?
КОК сами по себе могут провоцировать ГПРЛ и рост пролактиномы. Поэтому при наличии даже неопухолевой, но стойкой ГПРЛ необходим весь спектр исследований, коррекция уровня ПРЛ каберголином и уже затем КОК. Проверять уровень ПРЛ на фоне КОК не рекомендуется так как он может быть повышенным.
ПРЛ 609, впервые выявленный. Женщина 28 лет, МЦ регулярный. Беременностей не было и не планирует. Дальнейшая тактика?
Если это стойкая ГПРЛ, провести все необходимые исследования, включая МРТ головного мозга и назначить каберголин. Поскольку даже, если она не планирует беременность, ГПРЛ может привести к метаболическому синдрому, а при дальнейшем планировании беременности, оттянуть время ее наступления.
Побочные действия при длительном приеме каберголина: плевральный выпот, фиброз легкого, поражение клапанов сердца. Спустя какое время после приема развиваются такие осложнения?
Эти побочные эффекты характерны для приема высоких доз в течение года и более. Речь идет о дозах 3-5 мг ежедневно (лечение б-ни Паркинсона). При ГПРЛ такие дозы не используются, лишь в редких случаях, и когда это необходимо (дофаминрезистентные опухоли), проводится ЭХО КГ перед лечением, а затем проводится мониторинг.
Влияет ли каберголин на плод при его приеме на ранних сроках беременности?
Уже доказано, что нет, если женщина принимает оригинальный препарат.
Микроаденома гипофиза. На фоне каберголина (минимальная доза – 0,5 таб. 1 раз в неделю) уже через месяц, ПРЛ снизился с 1170мМЕ\л до 8 мМЕ\л. Как поступить в данном случае?
Возможны два варианта. 1. Микроаденома чрезмерно чувствительна к агонистам дофамина, и в этом случае рекомендуется переход на минимальные дозы бромокриптина, который является менее активным препаратом. 2. Причина ГПРЛ не в микроаденоме (что скорее всего, потому что микроаденомы не реагируют так быстро на лечение), а это было случайное повышение в ответ на стресс, прием каких-то лекарственных средств и т.д.
Пациентке 19 лет. При обследовании по поводу нарушений МЦ обнаружился уровень ПРЛ 2200 мМЕ\л. На МРТ с контрастированием не исключена микроаденома гипофиза. Макропролактинемии нет. Титрование проведено. Уровень ПРЛ нормализуется на дозе 3,5 таблетки каберголина в неделю. Через 2 года лечения, попытки снизить дозу приводят к повышению уровня ПРЛ выше референсных значений. Дальнейшая тактика?
В ряде случаев встречаются резистентные опухоли. В данном случае можно говорить о частично резистентной опухоли, если МРТ проведено по всем правилам. В этом случае лечение продолжается дальше в этой же дозе. Иногда такая ситуация возможна при избыточной продукции гормона роста, поэтому имеет смысл провести соответствующее исследование и вести пациентку совместно с эндокринологом.
19 лет, олигоменорея (менструация 1 раз в 2-3 месяца), беременность не планирует. ПРЛ 36 нг\мл (верхняя граница нормы – до 30). Каберголин – 1\4 каберголина в неделю. Через месяц уровень ПРЛ в норме. Дальнейшая тактика? Можно ли отменять препарат?
Если было проведено полное обследование и причин ГПРЛ не обнаружено, нужно продолжать лечение, поддерживая нормальный уровень ПРЛ в течение 2-х лет. Если обследование не было проведено, это обязательно нужно сделать (возможно, это не истинная ГПРЛ).
Кто назначает МРТ – гинеколог или эндокринолог?
Любой врач, который обнаружил ГПРЛ. Интерпретировать результаты должен эндокринолог.
Нарушение МЦ, ГПРЛ. МРТ и другие обследования не выявили причину ГПРЛ. На фоне каберголина нормализовался МЦ. Как долго лечить и как часто определять уровень ПРЛ?
Лечение должно продолжаться 2 года, уровень ПРЛ ежемесячно при титрации дозы, а далее раз в полгода или при появлении жалоб на нарушение МЦ и т.д.
Нужно ли корригировать уровень ПРЛ 890 мМЕ\л каберголином?
Нужно сначала определить причину ГПРЛ. Например, при гипотериозе, уровень ПРЛ придет в норму на фоне коррекции основного заболевания. При необходимости назначения агонистов дофамина, это нужно сделать, независимо от уровня ПРЛ (даже если он незначительно превышает норму).
Спустя 2 года лечения каберголином, на МРТ сохраняются признаки микроаденомы, при попытке отмены препарата, уровень ПРЛ вновь повышается. Дальнейшая тактика?
Через 2 года можно пытаться снижать дозу постепенно или отменять в случае, если пациентка принимала минимальную дозу. Если при этом уровень ПРЛ вновь увеличивается, нужно вернуться к исходной дозе и продолжить лечение. Полностью уйти от лечения получается редко.
Нужно ли учитывать вес пациентки при выборе дозы каберголина?
Нет. В данном случае важна чувствительность к агонистам дофамина, а не вес пациентки.
При каком уровне ПРЛ нужно отправлять на МРТ?
При любом стойко повышенном.
Если наблюдается ГПРЛ на фоне приема соответствующих препаратов, необходим ли каберголин для нормализации уровня ПРЛ?
Чаще всего да.
Необходима ли коррекция ГПРЛ при почечной недостаточности и кисте кармана Ратке?
При кисте – да. При ПН вопрос решается индивидуально, чтобы еще больше не нагружать почки пациентки.
На фоне приема каберголина по 1\2 таб. в неделю, сохраняются нарушения МЦ и ановуляция. Можно ли подключить Ярину на 3 месяца?
Если высокий уровень ПРЛ сохраняется – повысить дозу каберголина. Если уровень ПРЛ в норме, нужно искать другие дополнительные причины нарушения МЦ. Часто это бывает при СПКЯ и других гиперандрогенных состояниях. В этом случае назначение Ярины оправдано.
Можно ли назначать каберголин при нейролептической ГПРЛ? Могут ли нейролептики спровоцировать рост пролактиномы?
Да, могут спровоцировать рост, хоть и очень редко, поэтому перед назначением нейролептиков всегда нужно исходно определять уровень ПРЛ и при необходимости проводить комплексное обследование. Назначение каберголина является оправданным и безопасным.
К каким цифрам ПРЛ необходимо стремиться при терапии каберголином?
К референсным значениям.
Почему не засчитан тест-сдала 14 05 2017? Ко многим сданным тестам не присвоены коды?
ответить