Возможности длительного контроля миомы матки. Достичь цели

Тапильская Н.И.

Частота органосохраняющих операций в России в два раза ниже, чем в США.

Наиболее частые рекомендации пациентке при обнаружении миомы матки (размеры до 12 недель беременности).

* Наблюдение – 64%. Результат предсказуем: рост миоматозного узла с развитием болевого синдрома и/или аномальных маточных кровотечений (АМК).

Среднегодовые темпы роста узла в зависимости:

- от локализации: субсерозный – 25,1%, интрамуральный – 53,2%, субмукозный – 22,8%.

- от размера: более 50 мм – 40,7%, более 20-50мм – 16,8%, менее 20 мм – 51,3%.

Причины обращения женщин с миомой к врачу

АМК – 91,46% (9 из 10 случаев), чувство сдавления в нижней части живота – 26,83%, абдоминальная боль – 21,95%.

Потенциальный механизм индуцированного АМК

АМК ассоциировано не с локализацией миомы или деформацией полости матки, а с нарушением дифференцировки стволовых клеток в сосудах эндометрия. Как следствие имеет место сверхэкспрессия генов антикоагуляционного звена гомеостаза, что ведет к нарушению локальной микроциркуляции и гемостаза.

Клиническая эффективность применения мифепристона (Гинестрила) у пациенток с миомой матки

(Н.И. Тапильская, С.Н. Гайдуков, 2005 г).

Дизайн исследования

* Возраст от 32 до 50 лет.

* Размеры миомы – 6-10 недель, размеры доминантного миоматозного узла – 4-5 см.

* Интерстициальное и субсерозное расположение миоматозных узлов.

* Отсутствие гиперпластических процессов в эндометрии.

На фоне приема 50 мг мифепристона в течение 6 месяцев размеры матки уменьшились у всех пациенток в среднем на 48,1% (max 80,6%, min 33,3%). Размеры узлов уменьшились в среднем в 2 раза.

На фоне приема 25 мг мифепристона в течение 12 месяцев у женщин в пременопаузе размеры матки также уменьшились и по сравнению с исходными составили 28,6-35,5%.

Характеристика эндометрия после лечения в течение 6 месяцев в дозе 50 мг

* У 23 пациенток толщина эндометрия по данным УЗИ составила 0,3-05 см в ранней стадии фазы пролиферации.

* 7 пациенток – 06-0,9 см в ранней стадии фазы пролиферации.

* 12 пациенток – 1,2-1,8 см поздней стадии фазы пролиферации.

У всех пациенток имела место аменорея. Исследование аспирата не подтверждало наличия гиперплазии эндометрия.

Многоцентровое рандомизированное сравнительное исследование эффективности и безопасности двух схем применения мифепристона для лечения миомы матки

У 100% женщин достигнута медикаментозная аменорея через 3 месяца применения вне зависимости от дозы и продолжалась во время приема препарата.

Сравнительная скорость наступления аменореи при приеме разных препаратов: мифепристон 25 мг – через 4-5 дня, улипристал 5 мг – 7 дней, аГнРГ – 30 дней.

Индекс менструальной кровопотери в группе мифепристона (в дозе 10 мг) сокращается на 94,8% после 3 месяцев терапии!

Механизм действия мифепристона

Индуцируется экспрессия ФНО и апоптоз в тканях миомы, обеспечивая торможение роста и регресс миоматозных узлов. Кроме того, уровень ФНО повышается в конце менструации, что препятствует отторжению эндометрия на протяжении всего периода лечения.

Эффект мифепристона обусловлен блоком прогестерон-зависимых генов. При длительном действии СМПР происходит постгеномная модификация участков ДНК, содержащих прогестерон-зависимые гены: метилирование ДНК и деацетилирование гистонов.

Тогда как при использовании аГнРГ обедняется местный кровоток. Как следствие происходит уменьшение миоматозных узлов, которые, как правило, возвращаются к исходным размерам после прекращения терапии.

При назначении прогестерона, наоборот, подавляется активация ФНО и тормозится апоптоз в тканях миомы матки, способствуя росту узлов. Поэтому прогестерон не используется в качестве патогенетический терапии миомы матки.

Курс терапии мифепристоном обеспечивает длительный контроль роста миоматозных узлов

Мифепристон в дозе 25 мг/сут уменьшает размеры узлов на 25% уже в течение первого месяца применения, на 46% – к третьему месяцу. После отмены препарата сохраняются положительные изменения на протяжении 3 месяцев.

Возможность длительного медикаментозного ведения пациенток с миомой матки

При пролонгированном приеме мифепристона в дозе 25 мг/сут. на протяжении 6 месяцев и более, размер миоматозных узлов уменьшился на 50% и более у 73,7% пациенток через 3 месяца применения, у 76,3% – после 6 месяцев использования.

Форма выпуска мифепристона (Гинестрил) – таблетки в дозе 50 мг. Назначается с 1-2 дня менструации через день – таким образом, достигается пролонгированная терапевтическая доза 25 мг/сут.

Изменения эндометрия, ассоциированные с терапией селективными модуляторами прогестероновых рецепторов (СМПР или PAEC)

На УЗИ определяется ложная картина гиперплазии эндометрия, вызванная применением СМПР. Примерно через 40 дней после отмены препарата наступает менструальноподобная реакция и по данным УЗИ определяется неизмененный эндометрий.

Изменения в эндометрии, ассоциированные с СМПР (новая морфологическая категория)

* Неактивный и слабо пролиферирующий эпителий.

* Асимметрия роста стромы и эпителия.

* Кистозное расширение желез со смешанным эстрогенным (митотическим) и прогестагенным (секреторным) влиянием на эпителий.

У 10-15% пациенток ширина эндометрия составляет ˃ 16 мм, что является обратимым после прекращения лечения и восстановления менструаций. Пациентка должна быть информирована о возможной дилатации эндометрия на фоне лечения и обратимости данного состояния без вреда для здоровья.

Механизм утолщения эндометрия

* Кистозное расширение желез вызывает временное утолщение эндометрия.

* Железы расширены, но выстланы неактивным эпителием, который тоньше, чем в нормальной пролиферативной фазе и часто выглядит уплощенным и атрофичным.

Данные многоцентрового РКИ, доказали отсутствие гиперплазии эндометрия на фоне применения Гинестрила, НО, наличие гиперплазии эндометрия является противопоказанием для назначения препарата, хотя сам он не приводит к развитию этого состояния.

Мета-анализ эффективности лечения миомы матки мифепристоном

(декабрь, 2003 год)

Суммированы и сравнены результаты многочисленных работ по пероральному применению препарата в течение 6 и более месяцев.

Продемонстрирована эффективность мифепристона во всех исследованиях: снижение интенсивности или исчезновение болей, уменьшение частоты и объема менструальной кровопотери, полная редукция гиперполименореи, повышение уровня гемоглобина.

Доказано улучшение качества жизни пациенток, коррелирующее с уменьшением болей и объемом кровопотери.

Вагинальная форма мифепристона в лечении миомы матки также продемонстрировала свою высокую эффективность (уменьшились размеры матки и миоматозных узлов, сократилась длительность и объем кровопотерь, улучшилось качество жизни).

Согласно данным рандомизированного слепого исследования, использование 5 и 10 мг мифепристона также является эффективным (период использования препарата – 6 месяцев, наблюдения – 1,5 года).

Рейтинг баллов по шкале депрессии Гамильтона (HDRS) у пациенток, получавших мифепристон и агонисты гонадолиберина

(Тапильская Н.И, 2007 г.)

По сравнению с агонистами, при приеме мифепристона достигнута положительная динамика через 6 недель применения: уменьшились жалобы и уровень тревоги, наступила аменорея, улучшились когнитивные способности, сон и качество жизни.

Имеются данные применения мифепристона для лечения больших депрессий в высоких дозировках (600 мг/сут.).

В отличие от аГнРГ не встречаются такие побочные реакции, которые бы потребовали отмены препарата.

Применение мифепристона перед миомэктомией

(результаты исследования, Самойлова Т.Е., 2011 г.)

Прием мифепристона в дозе 50мг на протяжении 12 недель перед органосохраняющей операцией (неоадъювантная терапия). Спустя 7 дней после отмены препарата поводилось хирургическое лечение.

Результаты

* Снижается интенсивность кровотока и объем кровопотери во время операции на 25%.

* Капсула остается интактной, что облегчает вылущивание миоматозных узлов (укорочение времени операции).

* Не изменяется архитектоника прилежащих здоровых тканей матки в отличие от аГнРГ.

Частота рецидива после миомэктомии

Если после хирургического вмешательства не наступает беременность или не назначается медикаментозное лечение, то почти у каждой второй женщины спустя 12-18 месяцев наступает рецидив.

Поэтому после миомэктомии рекомендуется продолжить медикаментозное лечение мифепристоном (адъювантная терапия) до момента планирования беременности либо наступления естественной менопаузы.

Применение мифепристона после миомэктомии

* Дает пациентке в два раза больше времени для реализации репродуктивных планов (у женщин до 40 лет рецидив миомы матки является ведущей причиной ненаступления беременности).

* Сокращает риск рецидива миомы после операции в 4 раза. Вероятность рецидива составляет 45-55% в течение 5 лет после операции.

Малигнизация

При наличии миомы матки отсутствует риск малигнизации. Лейомиосаркома матки – это самостоятельное заболевание!

* Риск развития лейомиосаркомы матки у женщин с лейомиомой составляет 0,2-0,7%.

* Возрастная группа – от 41 года до 50 лет.

* Размеры – от 6 до 10 см, в 75% узлы располагаются интрамурально.

* При ЦДК определяются недифференцированные и аномальные по форме, хаотично расположенные сосуды капиллярного типа с множественными анастомозами и высокой скоростью артериального кровотока в сочетании с низким уровнем резистентности.

* Быстрый рост опухоли вне зависимости от проводимой терапии.

Для дифф. диагностики лейомиосаркомы с миомой матки назначается МРТ с контрастированием.

Ответы на наиболее распространенные вопросы по применению мифипристона

* Длительность приема – от 6 до 12 месяцев.

* Назначается в раннюю фолликулиновую фазу с 1 по 3 день менструации до созревания доминантного фолликула. Применение препарата по 50 мг через день позволяет достичь терапевтической дозы 25 мг/сут. Наступает аменорея и продолжается на протяжении всего периода приема препарата.

* После отмены препарата в ряде случаев узел никогда не возвращается к исходному размеру.

* Регулярный менструальный цикл восстанавливается сразу после окончания лечения, поскольку на фоне применения мифепристона не изменяется уровень ЛГ и ФСГ. Первая менструальноподобная реакция наступает примерно через 40 дней после отмены препарата.

Эффективность и преимущества применения мифепристона

* По сравнению с исходными данными уменьшается объем матки на 27-79%, миоматозных узлов – до 74%.

* Снижение объема кровопотери, как следствие – повышение уровня гемоглобина через 3 месяца лечения.

* Уменьшение болей в тазовой области у 75% пациенток через 2 месяца применения.

* У 25% пациенток через 6 месяцев после отмены препарата отмечается увеличение миоматозных узлов, но только на 47% от исходного размера.

* Не оказывается отрицательного воздействия на эстрогензависимые органы и ткани: сердечно-сосудистую систему, костную ткань, молочные железы. Поскольку при приеме препарата уровень эстрадиола соответствует ранней фоликулиновой фазе.

* Улучшается качество жизни пациенток.

* Доказана безопасность применения препарата в течение 12 месяцев.

Применение мифепристона в перемежающем режиме более трех месяцев под контролем эндометрия по УЗИ (Медицинский совет, 2013 г.)

При небольших миомах в пременопаузе рекомендуется пульс-терапия до естественной менопаузы: прием в течение 6 месяцев с перерывами на 9 месяцев – позволяет избежать многим пациенткам гистерэктомии (в 9 из 10 случаев) и сохранить репродуктивную функцию.

Побочные эффекты

Частота и тяжесть составляют не более 10%, что в 6 раз меньше, чем при применении агонистов ГнРг.

Комплаентность

Приверженность пациенток к лечению и согласие следовать рекомендациям врача обеспечивается режимом приема препарата, быстрым достижением клинического эффекта и улучшением качества жизни.

Мифепристон включен ВОЗ в перечень основных лекарственных средств с 2005 г, как безопасный и эффективный препарат с оптимальным соотношением стоимости и эффективности.

Гинестрил – одно из наиболее доступных средств для патогенетического лечения миомы матки, позволяющее длительно контролировать течение заболевание при минимальных затратах.

Вопросы

Анемия является противопоказанием для назначения Гинестрила. Один из симптомов миомы – кровотечение, приводящее к анемии. Как быть?

При анемии, ассоциированной с АМК, назначается одновременно и мифепристон, и противоанемические препараты. Железодефицитная анемия быстро купируется препаратами железа для внутривенного введения – например, Феринжект в дозе 500 мг при весе менее 60 кг, 1000 мг – более 60 кг.

В перименопаузе миома сочетается с дисфункцией яичников, приведшей к гиперплазии эндометрия. Проведено РДВ. Гистологически – простая железистая гиперплазия. Можно ли назначать мифепристон?

Железистая гиперплазия эндометрия в перименопаузе можно расценивать как физиологическое состояние. Если морфологически исключен рак эндометрия, мифипрестон можно назначать. Исследованиями доказано, что прием препарата не приводит к гиперплазии эндометрия.

Пациентке 46 лет. Принимает Гинестрил третий месяц в дозе 50 мг. На этом фоне появились кровянистые выделения. мЭХО – 6 мм. До начала приема препарата, гиперплазии эндометрия не было. Какова тактика?

Проводится гистероскопия или аспирация эндометрия с последующим гистологическим исследованием полученного материала (если перед началом лечения пациентка не была обследована). Часто такая ситуация возникает при не диагностированном и нелеченом хроническом эндометрите. Во время исследования можно выполнить тесты на определение микрофлоры влагалища с использованием фемофлора-16 или флороценоза. Тактика зависит от полученных результатов.

Пациентке 73 года. Диагностирована миома матки размером 12 недель беременности, АМК отсутствуют. Целесообразно ли применять мифепристон или улипристал? Либо лучше выполнить гистерэктомию?

В постменопаузе миома не растет. Как правило, в этом периоде все пролиферативные изменения – злокачественное перерождение тканей матки. Проводится только хирургическое лечение с последующим гистологическим исследованием.

Возможно ли применение мифепристона при сочетании миомы матки с эндометриозом или гиперплазией эндометрия в анамнезе? В клинических рекомендациях по миоме матки, препарат отсутствует, в отличие от Эсмии и аГнРГ.

Применяются аГнРГ. Гинестрил назначается только при миоме матки.

Как вести пациенток с размерами узлов 20-30 мм, не планирующих беременность? Назначать КОКи или использовать Мирену?

Мирена и КОКи не показаны при миоме матки. На фоне их применения миоматозные узлы закономерно увеличиваются, что приводит к необходимости хирургического вмешательства.

Миома матки, состояние после РДВ по поводу АМК. Гистологически – гиперплазия эндометрия. В течение 6 месяцев лечение проводилось агонистами. Оправдано ли дальнейшее назначение Гинестрила?

Да, оправдано. Длительность лечения для редукции миоматозных узлов составляет не менее 12 месяцев.

Можно ли использовать мифепристон при субмукозных узлах?

Да, такая работа проводилась под руководством профессора Костючик. Подход должен быть индивидуальным в каждом конкретном случае. Например, назначение мифепристона оправдано при планировании гистероскопической энуклеация миоматозного узла. При сочетании с аденомиозом не рекомендуется применять препарат из-за риска кровянистых выделений.

Спустя 2 месяца после начала лечения Гинестрилом в дозе 50 мг, обнаружен полип цервикального канала Удален. Гистологически – железисто-фиброзный полип. Какова возможная причина?

Образование полипов – результат хронического воспаления. Гинестрил не имеет к этому отношения.

Имеются ли возрастные ограничения для приема Гинестрила?

Как только пациентка вступает в постменопаузу, у нее редуцируются маточные артерии и маточный кровоток. Как следствие, происходит обратное развитие миоматозных узлов. Необходимость использования мефипристона и агонистов отпадает. Любые растущие образования в постменопаузе – показание для хирургического лечения с последующим гистологическим исследованием удаленных тканей.

Пациентке 37 лет. 5 лет назад проведена консервативная миомэктомия (7 см). На сегодняшний день размеры матки – 67*58 мм, миоматозный узел – 4,5 см, имеется болевой синдром и АМК. Показано ли назначение мифепристона?

Скорее всего, у пациентки миома матки сочетается с аденомиозом, но на данный момент рецидива миомы нет. Использование мифепристона не показано. Лучше начать с длительного применения ГнРГ (около 1 года, максимально – до 5 лет) с последующим возможным переходом на Визанну до момента планирования беременности либо наступления естественной менопаузы.

Имеет ли смысл назначать Гинестрил при больших однородных миоматозных узлах после наступления менопаузы?

Нет. Миоматозные узлы в постменопаузе подвергаются некоторому регрессу в течение нескольких лет. Мифепристон не ускорит и не усилит этот процесс.

Сравнительная характеристика терапии миомы матки мифепристоном и препаратом Эсмия. Какой из них предпочтителен в определенных клинических ситуациях?

Оба препарата относятся к одной фармакологической группе. Мифепристон предпочтительнее при длительном применении – выигрывает в сегменте стоимость/эффективность.

Пациентке 36 лет. Диагностирована интерстициально-субсерозная миома с размерами доминантного узла 7х6 см и высокоскоростным кровотоком в узле. Можно ли использовать мифепристон?

Да, можно. Применятся курсами в интермитирующем режиме или на 3 месяца с последующей энуклеацией узла после уменьшения его размеров. До начала лечения необходимо провести МРТ с контрастированрем органов малого таза для подтверждения диагноза миомы матки и исключения злокачественной опухоли.

Можно ли назначать Гинестрил после отмены КОК в первый день менструалоподобной реакции?

Да.

Пациентке 45 лет. Множественная бессимптомная лейомиома матки с самым крупным узлом 1,5 см. Отказывается от оперативного лечения. Назначена Клайра с целью контрацепции. Состояние узлов контролируется на УЗИ 1 раз в три месяца. Роста не отмечено. Переводить ли пациентку на Гинестрил?

Показаний для хирургического лечения нет. Рост узлов прекратился из-за редукции кровотока по каким-то внутренним механизмам – так часто происходит. Пациентку можно оставить на Клайре до наступления естественной менопаузы. Контрольное УЗИ – раз в год.

Фемофлор набирается из полости матки?

В начале влагалище обрабатывается хлоргексидином и высушивается, затем выполняется пайпель биопсия из полости матки. После завершения процедуры достаточно обмакнуть тест в полученный материал, а затем поместить в ПЦР пробирку. На основании результатов назначается антибактериальная терапия.

Пациентке 45 лет. Страдает сахарным диабетом и гипертонической болезнью. Миома матки соответствует 17-18 неделям беременности. Возможно ли лечение мифепристоном?

Лечение только хирургическое. При несвоевременном поведении имеется высокий риск осложнения: редукция кровотока с нарушением питания и некрозом узлов. Медикаментозное лечение оправданно при размерах доминантного узла не более 5 см. При размерах 7-8 см назначается неоадъювантная терапия на 3 месяца с последующей энуклеацией миоматозного узла.

Уточните, пожалуйста, еще раз длительность, дозировку и интервалы приема Гинестрила.

Начало приема – 1-2 день менструации. Назначается фиксированная доза 50 мг (1 таблетка) через день. Минимальный курс лечения, позволяющий добиться регресса и сдерживания роста миоматозных узлов в течение 1-2 лет, составляет 6 месяцев. Лечение можно продлить до 12 месяцев. В перименопаузе препарат применяется курсами по 6 месяцев и перерывами на 9 месяцев. Доказано, что при такой схеме достигается длительный контроль над ростом миоматозных узлов.