Поддерживающая терапия при беременности после ЭКО

Камилова Д.П.

Естественная фертильность в популяции составляет 30%. Несмотря на бурное развитие ЭКО и достижение довольно высокой частоты наступления беременности, частота неосложненных беременностей не превышает трети. Поэтому в поддерживающей терапии нуждаются пациентки с бесплодием и невынашиванием в анамнезе.

Причины невынашивания беременности

1. Неизвестные – 60%.

2. Известные – 40%.

* Генетические – 60%.

* Эндокринные – 20%.

* Иммунные – 10%.

* Тромбофилии – 5%.

* Маточные – 5%.

Учитывая основополагающую роль генетических причин в невынашивании беременности и критическое снижение частоты наступления и вынашивания беременности у женщин старше 35 лет (при стабильной частоте с использованием донорских ооцитов), рекомендуется своевременное выполнение репродуктивных планов, поскольку при наличии генетических дефектов, поддерживающая терапия будет неэффективной. Рекомендации по решению проблемы должны прозвучать своевременно: кариотипирование супругов, полный хромосомный скрининг эмбрионов, донорство ооцитов, спермы.

Нарушение рецептивности эндометрия

Возникает по целому ряду причин: недостаточность лютеиновой фазы или функции желтого тела, анатомический фактор (аномалии развития половых органов, полипы, субмукозная миома, гиперплазия эндометрия, с-м Ашермана), рецепторно-функциональный фактор (хр. эндометрит).

Хронический эндомиометрит (ХЭ)

Это аутоиммунный инфильтративный процесс, переходящий в реконструктивно- пластическую недостаточность. Часто является ятрогенным (использование кюретки), приводит к целому каскаду процессов, когда инфекционный агент уже не играет никакой роли. ХЭ обуславливает большое количество неудач беременности, в том числе и после ЭКО.

«Порочный круг» при ХЭ: тромбоз формирующегося межворсинчатого пространства (МВП) → дистрофия, гипоплазия, некроз ворсин → воспалительные инфильтраты → активация цитокинов, факторов роста и протеолитических ферментов, ангиогенез, новый выброс цитокинов и факторов роста → нарушение рецепторного аппарата → недостаточная секреция гликоделина (α-2-микроглобулин фертильности).

ХЭ – это приобретенная проблема после прерывания беременности и лечение (реабилитация) необходимы в первые 3 месяца.

* Ликвидация последствий интервенции: химиотерапия антибиотиками при доказано значимом инфекте.

* Восстановление морфофункционального потенциала, коррекция метаболических расстройств и последствий ишемии: гормональная реабилитация (эстрогены и гестагены в циклическом режиме).

* Восстановление рецепторного аппарата эндометрия: физические факторы (метаболизм, сосудистая реакция, рецепторная активность).

Возможности циклической гормональной терапии при ХЭ

При тонком эндометрии как клиническом результате фиброза стромы и склероза сосудов, эстрогены и прогестерон могут оказывать следующие действия: повышение пролиферативной активности эпителия, ускорение внутриклеточных регенераторных реакций, максимальная экспрессия Pg, формирование гигантских мегамитохондрий, зерен гликогена, формирование высоких пиноподий.

Такой подход имеет высокий доказательный уровень, и достаточная толщина эндометрия коррелирует с более высокой частотой наступления беременности, однако, важно подходить к каждой пациентке индивидуально с учетом личного опыта врача, поскольку в практике возможно наступление беременности с благополучными родами и при толщине эндометрия 4-5 мм.

Нарушение рецептивности эндометрия и необходимость поддерживающей терапии при ЭКО

Несмотря на супрафизиологические уровни гормонов, проведение поддерживающей терапии необходимо, и оно приводит к повышению частоты наступления беременности.

Почему необходим прогестерон в стимулированных циклах

* Высокие уровни гормонов подавляют собственный ЛГ.

* Использование аГнРГ предупреждает преждевременные пики ЛГ и овуляцию, но тем самым формирует недостаточность лютеиновой фазы, потому что отсутствует стимуляция тека-клеток, удаляются клетки гранулезы, отсутствует нормальная секреция андрогенов и прогестерона.

* Секреция прогестерона в стимулированном цикле отличается от таковой в естественном (плато прогестерона выше и короче), что требует экзогенного прогестерона для удлинения плато и обеспечения имплантации.

* Функция желтого тела зависит от пульсирующего ритма ЛГ – чем он выше (что не достигается в стимулированных циклах), тем равномернее концентрация прогестерона.

Задача: повторить в стимулированном цикле естественную секреторную трансформацию эндометрия и обеспечить равновесие в иммунорегуляторных механизмах, что можно достичь назначением прогестерона (эстроген по показаниям).

Частота наступления беременности значительно ниже без проведения поддерживающей терапии (мета-анализ Cochrane Review, 2011).

Почему важна гормональная терапия (подготовка эндометрия препаратами прогестерона)

В многочисленных исследованиях показана эффективность индуцированной секреторной трансформации эндометрия даже при хронической ановуляции.

Оценивались биоптаты эндометрия в разные дни цикла – отмечена синхронная секреторная трансформация эндометрия.

Частота вынашивания беременности выше по сравнению с в\м (9,8% - 28%).

Доказана эффективность различных прогестеронов.

(P. Devroy, 2007, B. Alsbjerg, 2013).

Формирование стратегии

Необходимо индивидуально определяться с дозами, продолжительностью, сочетанием разных препаратов, чтобы не увеличивать риски и снизить лекарственную нагрузку.

Препараты

1. ХГ – наиболее патогенетически обоснованный, поскольку в отличие от ЗГТ стимулирует тека-клетки и продукцию прогестерона, обеспечивая более физиологичные процессы. Но, несмотря на сопоставимую эффективность с прогестероном, ХГ значительно повышает риски СГЯ. При комбинации ХГ с прогестероном эффективность более высока.

2. Прогестерон (в\м масляный р-р, микронизированный, дидрогестерон). Отсутствует разница в эффективности и безопасности разных форм, но они отличаются по метаболизму. Частота наступления беременности и частота живорождений не отличается, в зависимости от формы использованного прогестерона. Поэтому выбор препарата должен быть индивидуальным в зависимости от удобства применения и каких-то индивидуальных побочных реакций.

* В\м: низкая комплаентность, болезненные инъекции, требует особых условий, аллергические реакции, выраженность местных реакций, описаны 5 случаев острой эозинофильной пневмонии.

* Микронизированный прогестерон (биоидентичный) – наиболее востребованный. Существуют работы, указывающие на таргетное действие микронизированного прогестерона на органы-мишени (шейку матки и матку), но тем не менее препарат имеет и системное действие.

* Дидрогестерон – накапливается и расширяется опыт его применения. Более высокая комплаентность, по данным некоторых работ – ниже биодоступность и наличие печеночного метаболизма, однако, эти данные противоречивы.

3. Эстроген.

Как долго назначать препараты прогестерона

Длительный прием не рекомендуется при отсутствии показаний, однако, в группе сложных пациенток с неоднократными неудачами ЭКО и повторными выкидышами, целесообразно пролонгировать прием прогестерона до 18-24 недели по инструкции.

Согласно данным проведенного собственного исследования (ГК «Мать и Дитя»), пролонгированное применение прогестерона у женщин с повторными неудачами ЭКО, увеличивало частоту благополучных беременностей и живорождений.

В отечественных клинических рекомендациях указаны дозы и режимы назначения различных форм прогестерона при привычном выкидыше, также указано то, что препараты прогестерона могут быть назначены на сроках более 24 недель в зависимости от клинической необходимости (критерий – длина шейки матки менее 2,5 см).

Высокие преимущества сочетания прогестерона и эстрогенов

Но! Не в рутинном порядке, а у пациенток с бедным ответом, с тонким эндометрием.

Оправданные дозы – до 4-6 мг, более высокие дозы не увеличат эффективность, но значительно повысят риски для здоровья женщины.

Могут быть использованы как пероральные, так и трансдермальные формы, но важно обеспечить максимальную безопасность при приеме препаратов эстрогенов (минимальное влияние на свертывающую систему крови и последствий, связанных с этим). В данном случае преимущество у трансдермальных эстрогенов (эстрадиола гемигидрат), которые также позволяют достичь системных эффектов.

Относительно старта поддерживающей терапии отсутствует однозначное мнение.

Когда отменять

* Эстрогены можно применять во время беременности до 8-9 недель по рекомендации методических указаний.

* Препараты прогестерона согласно инструкции до 20 недель беременности.

* У исходно здоровых женщин (трубный или мужской фактор) эстроген отменяется сразу при визуализации плодного яйца, доза прогестерона должна постепенно снижаться с полной его отменой к 12 неделе.

Резюме

1. Для повышения шансов на вынашивание беременности, поддерживающая терапия назначается при:

* бесплодии, невынашивании беременности;

* проведении стимуляции;

* гормональных нарушениях (ГПРЛ, гипотериоз, гиперандрогения).

2. Эффективность различных прогестеронов практически одинаковая.

3. Важно оценивать комплаенс, побочные эффекты и риски, не использовать неоправданно высокие дозы.

Вопросы

В каких случаях используется ХГЧ? Может ли он быть применен у пациенток с бедным ответом с учетом отсутствия рисков СГЯ?

ХГЧ может быть использован у пациенток без риска СГЯ на протяжении двух недель после переноса, 1 раз в 3 дня в дозе 1500-3000 ЕД. В данном случае более удобным для применения является Прегнил или Хорагон. В Овитреле более высокая доза и нет достаточно данных о режиме его использования.

До какого срока после переноса можно продолжать использовать Достинекс у пациенток с ГПРЛ?

Цель назначения Достинекса при ГПРЛ – это снижение уровня пролактина и наступление беременности. Если цель достигнута (есть овуляция, наступила беременность), дальнейшего лечения не требуется, за исключением случаев, когда наблюдается характерная симптоматика при макропролактиноме.

ЭКО, 2 эмбриона, беременность 10 недель, прогрессирует без признаков угрозы. Пролактинома гипофиза. Нужен ли прогестерон?

Если отсутствуют признаки угрозы прерывания беременности, наличие пролактиномы не является основанием для продолжения назначения прогестерона.

Необходим ли постельный режим после ЭКО у женщины с привычным невынашиванием в анамнезе? Влияют ли авиаперелеты на беременность после ЭКО?

Постельный режим не влияет на исходы беременности (как ЭКО, так и естественной). Достаточно соблюдать охранительный режим. Авиаперелеты не оказывают влияния на беременность ранних сроков. На поздних сроках, гипотетически возможно влияние давления на околоплодную жидкость и развитие преждевременных родов.

На какой день запланировать криоперенос, чтобы попасть в окно имплантации, если пациентка на ЗГТ?

Я назначаю своим пациенткам на 6 день приема прогестерона. У женщин с повторными неудачами при наличии некоторого количества эмбрионов, нужно искать ее индивидуальную максимальную рецептивность эндометрия, а не назначать перенос на условно 5-ый день, поскольку очень часто у них окно имплантации наступает на 6-7 день.

Какие современные физические методы воздействия ы используете у женщин с тонким эндометрием? Рекомендуете ли санаторно-курортное лечение?

В нашем центре существует отделение реабилитации и физиотерапии, которое дает хорошие результаты у этой группы пациенток. Используется очень большое количество различных физических методов и санаторно-курортное лечение в том числе.

ЭКО беременность, хирургическая коррекция ИЦН. Доза микронизированного прогестерона и до какого срока его можно применять?

До 18-24 недель в соответствии с инструкцией к препарату. Поскольку в данном случае идет речь об угрозе прерывания беременности и сроки будут пролонгированными.

После стимуляции кломифен цитратом был назначен гель Крайнон для поддержки беременности. Как долго продолжать его прием? Ваше отношение к приему препаратов магнезии для поддержки беременности?

Кломифен не оказывает выраженного негативного влияния на лютеиновую фазу, поэтому при отсутствии признаков угрозы прерывания беременности, с 8 недели рекомендуется постепенное снижение дозы прогестерона (переход с Крайнона на Утрожестан или Дюфастон) с последующей отменой. Препараты магния не используются с целью достижения токолитического эффекта (для этого необходимы очень высокие дозы). Но они могут влиять на нервно-психическое состояние женщины, позволяя опосредованно снижать тонус матки.