Влияние антирецидивной терапии миомы матки с применением мифепристона на состояние молочных желез у женщин репродуктивного возраста

Новикова В.А.

Молочная железа (МЖ) реагирует на любые вещества, обладающие пролиферативными эффектами.

Согласно приказу 572н, диспансерным наблюдением пациенток с заболеваниями МЖ должны заниматься акушеры-гинекологи. И в первую группу диспансерного наблюдения относятся женщины с хроническими заболеваниями, доброкачественными опухолями и гиперпластическими процессами репродуктивной системы и молочной железы, фоновыми заболеваниями шейки матки.

Роль лимфооттока

Ключевым моментом потери контроля над пролиферацией является кровоснабжение и лимфоотток МЖ. Так, в 97% случаев метастазирование происходит в подмышечные лимфатические узлы, но подключичный, надключичный, пара- и ретростернальный, межреберный, перекрестный пути и путь Георты приводят к метастазированию в печень. Поэтому очень важно не допустить «точки невозврата».

Классификации

В клинической практике используется гистологическая классификация доброкачественных заболеваний МЖ (ВОЗ, 1984г), классификация МКБ-10 (N60 – N64) и классификация фиброзно-кистозной мастопатии (ФКМ) Н. И. Рожковой (1993).

Основные (известные) факторы риска рака МЖ (РМЖ)

* Отягощенная наследственность по РМЖ.

* Наличие мутаций BRCA1 и BRCA2.

* Возраст женщины старше 35 лет и особенно старше 65 лет.

* Высокая плотность ткани МЖ в постменопаузе.

* Пролиферативные формы доброкачественных дисплазий МЖ (атипическая гиперплазия и внутрипротоковая папиллома).

* Высокая минеральная плотность костной ткани в постменопаузе.

* Нейроэндокринные расстройства и другие состояния, в том числе стресс, сопровождающийся умеренной гиперпролактинемией.

* Искусственное прерывание беременности.

* Ожирение, особенно в постменопаузе.

* Поздняя первая беременность (после 30 лет).

* Отсутствие лактации или кратковременная лактация (менее 1 месяца).

* Раннее менархе (до 12 лет).

* Менопауза после 55 лет.

* Эндокринное ановуляторное бесплодие.

* Отсутствие родов по любой причине.

* Нарушения МЦ (прогестерондефицитные состояния).

* Гинекологические заболевания (миома матки, эндометриоз, гиперпластические процессы эндометрия).

* Онкологическая патология (рак эндометрия, рак яичника, колоректальный рак).

* Воспалительные заболевания МЖ (мастит).

* Чрезмерное употребление алкоголя.

Пролиферативные заболевания МЖ с или без атипии ассоциированы со значительным увеличением РМЖ в будущем. Также риск присутствует после проведения биопсии доброкачественного заболевания МЖ, но зависит от возраста, отсутствия родов, наличия пременопаузы и времени после проведения биопсии (боле или менее 8 лет).

Влияние микросреды на прогрессирование доброкачественных заболеваний МЖ (ДЗМЖ) в инвазивный рак может иметь решающее значение.

Микрокальцинаты являются косвенным признаком различных патологических процессов (воспаления, инфекции, ДЗМЖ или злокачественных образований (в 33%)). Микрокальцинаты, ассоциированные со злокачественными поражениями развиваются в терминальной протоково-дольковой единице.

Дисбиоз МЖ также ассоциирован с риском РМЖ.

Фармакологические препараты – целый ряд препаратов, в том числе используемых не только в акушерстве и гинекологии могут повышать риск РМЖ. Поэтому очень важно подбирать терапию (особенно при лечении гиперпластических процессов репродуктивной системы) с учетом ее влияния на МЖ и минимизировать негативные последствия.

Известно, что низкая толерантность к фрустрации является очень важным фактором риска РМЖ.

Мифепристон

Мифепристон (селективный модулятор прогестероновых рецепторов) – препарат выбора для лечения миомы матки. Являясь антагонистом/агонистом прогестероновых рецепторов, мифепристон оказывает непосредственное воздействие как на эндометрий, так и на МЖ.

В клинических рекомендациях 2015 года, указывается что мифепристон обладает антипролиферативным и проапоптотическим эффектом в отношении лейомиом. Используется не только как самостоятельное лечение, но и противорецидивное после миомэктомий.

* Аменорея наступает уже на 4-5 день приема у 93% женщин.

* Достоверно снижается индекс менструальной кровопотери на 94,8% после 3-х месяцев терапии.

* Уменьшает узлы на 25% уже в течение 1-го месяца приема и на 46% к третьему. При этом, изменения сохранялись и в течение последующих 3 месяцев периода наблюдения после прекращения лечения.

* Согласно данным зарубежного исследования, объем матки уменьшается на 63,69%, а объем доминантного узла на 53,62%. Повышается гемоглобин на 137%.

* Мифепристон (Гинестрил) позволяет реализовать репродуктивные планы у 56% женщин после миомэктомии с бесплодием на фоне ММ.

С учетом того, что мифепристон – это модулятор прогестероновых рецепторов, а не строгий антигестаген, он может проявляться и как агонист, поэтому важно его влияние и на другие органы мишени.

Собственное исследование по влиянию мифепристона на ткань МЖ

За период 2012-2016 гг. проведено проспективное нерандомизированное когортное обследование 110 женщин репродуктивного возраста, которым было назначено антирецидивное лечение мифепристоном (после лапароскопической миомэктомии) в дозе 50 мг в сутки в непрерывном режиме в течение 3-х месяцев.

До назначения Гинестрила, после его отмены и спустя 3 месяца проводилась диагностика ДЗМЖ, основанная на общеклиническом обследовании, осмотре и пальпации, УЗИ МЖ.

Все женщины были в возрасте от 21 до 40 лет, планировали беременность. Соответственно была нужна эффективная противорецидивная терапия. Все пациентки находились в группе риска по развитию РМЖ (аборты, неразвивающиеся беременности, выкидыши, преждевременные роды). Средняя продолжительность заболевания 3,3 года (максимальная 15 лет).

Динамика изменения толщины эндометрия на фоне приема 50 мг Гинестрила

На фоне приема мифепристона увеличивается толщина эндометрия, которую не стоит считать гиперплазией. В данном исследовании, она достоверно увеличивалась в среднем на 3 мм, но через 3 месяца после окончания лечения наблюдалась спонтанная нормализация до исходных значений.

Динамика изменений в МЖ на фоне приема 50 мг Гинестрила в течение 3-х месяцев

Не произошло ожидаемого увеличения толщины железистой ткани МЖ, напротив наблюдалась положительная динамика. Субъективные признаки ДЗМЖ и диффузные изменения в МЖ снизились вдвое, УЗ признаки ДЗМЖ и кистозные изменения уменьшились в среднем на 20%.

Риск увеличения толщины эндометрия

В нормальном эндометрии уровень изоформ прогестероновых рецепторов (ПР) прогрессивно повышается в течение пролиферативной фазы, достигая пика непосредственно перед овуляцией, а затем снижается после нее. Это свидетельствует о том, что эстрадиол стимулирует их уровень. т.е. эти изменения ожидаемы.

Было проведено исследование, которое показало, что дисбаланс уровней различных изоформ ПР может повлиять на пролиферативные или секреторные изменения. Есть данные о том, что у женщин с СПКЯ присутствует прогестероновая резистентность, обусловленная в частности дисбалансом выработки и активности этих ПР.

Также ожидаемы и изменения со стороны эндометрия на фоне приема мифепристона. В 2016 году была опубликована статья, в которой утолщение эндометрия при приеме мифепристона, получило название «Изменения эндометрия, ассоциированные с приемом модуляторов ПР». Эти морфологические изменения обратимы, но природа их до конца не изучена.

Дилатация эндометрия на фоне мифепристона не гарантирована, развивается у 15-30% женщин и ее наличие не снижает эффективность лечения.

Учитывая то, что мифепристон обладает антигестагенной активностью, можно выстроить гипотезу о том, что его прием также может привести и к гиперплазии железистой ткани МЖ, поэтому важно понимать механизмы его влияния на МЖ и механизмы формирования патологии МЖ.

Заболевания МЖ

Если рассматривать в общем, то триггер развития заболеваний МЖ – это дефицит прогестерона и гиперэстрогения, но на самом деле МЖ – это «зеркало» овуляторной функции. И здесь играют роль многие факторы: полноценность овуляции, формирование или отсутствие (или недостаточность) желтого тела и другие пункты. Любое нарушение сказывается на состоянии МЖ.

Национальным институтом рака был разработан калькулятор оценки риски РМЖ у конкретной женщины. Он учитывает целый ряд вопросов.

* Наличие в анамнезе у женщины РМЖ, протоковой карциномы in situ или дольковой карциномы in situ, а также получала ли она лучевую терапию на область груди для лечения лимфомы Ходжкина.

* Наличие мутаций BRCA. Эти гены являются мощными защитниками МЖ от рака, и мутации в них значительно повышают риск РМЖ.

* Возраст женщины если она старше 35 лет.

* Возраст менархе. Раннее начало менархе – это повышенный риск.

* Возраст при первых родах. Ранние роды увеличивают риск.

* Количество родственников первой линии, имевших РМЖ.

* Наличие биопсии МЖ в анамнезе. Любая травма МЖ, в том числе и биопсия повышают риск РМЖ.

* Была ли хоть одна биопсия с атипической гиперплазией.

* Этническая принадлежность.

Прогестерон и МЖ

Некоторое время назад было предположено, что стероидные гормоны способны влиять на ядерную рецепцию, т.е. они могут проникать в ядро и влиять на процессы транскрипции и трансляции.

В 2013 году были исследованы и опубликованы данные о влиянии прогестерона на МЖ.

* Прогестерон может являться митогеном для эпителия ткани МЖ у взрослых особей как мышей, так и людей.

* Каждый МЦ существует некоторое увеличение риска МЖ, когда уровень прогестерона в сыворотке крови увеличивается во время лютеиновой фазы.

* Предполагается, что при повторных МЦ, рецидивирующая активация ПР и его эффектов способствует канцерогенезу в МЖ.

Предложена модель канцерогенеза МЖ, в котором принимает участие не только эстроген, но и прогестерон. И если раньше считалось, что беременность играет протективную роль в отношении РМЖ, то сегодня это уже не так. Если до беременности РМЖ не было, то она является защитным фактором, а если ранее женщина болела РМЖ, то беременность значительно повышает риски рецидива.

Прогестерон оказывает влияние на всех этапах развития опухоли и если еще на стадии карциномы in situ можно влиять на процесс развития опухоли извне, то стадии инвазии или метастазирования являются неуправляемыми.

Было обнаружено, что в тканях МЖ находятся те же изоформы ПР, что и в эндометрии, поэтому необходимо понимать возможен ли контроль активности мифепристона в органах мишенях.

Онкопротективные эффекты мифепристона

Изучаются последние 20 лет. Было доказано, что мифепристон ингибирует рост опухолевых клеток нервной системы, МЖ, предстательной железы яичников и кости.

У 53,4% женщин с ДЗМЖ на фоне лечения мифепристоном могут полностью исчезнуть симптомы заболевания.

Профилактика РМЖ

Опухоль должна диагностироваться на начальных стадиях, при ее размере до 1 см – на доклиническом этапе, продолжительность которого в среднем 8,4 года. За этот период проходит три четверти стадии развития опухоли. При размерах опухоли более 1 см – клинический этап роста опухоли может произойти за несколько месяцев.

* УЗИ проводится раз в год, далее по показаниям.

* Маммография: в 35-36 лет первая маммография, в 35-50 лет – 1 раз в 2 года, старше 50 лет – 1 раз в год. При необходимости – чаще.

Исход лечения различных заболеваний репродуктивной системы будет зависеть от длительности, силы и комбинации фармпрепаратов и защитных свойств организма.

Перспективы дальнейшего поиска

* Широкое применение мифепристона требует изучения данного вопроса в зависимости от дозы, длительности применения препарата.

* Невозможность рутинно определять: изоформы ПР, их полиморфизм, уровень различных медиаторов, способных влиять на активность ПР у женщин различного возраста, риски эпигенетических нарушений, наследственности, наличия конкурентной патологии по риску пролиферативных процессов в МЖ. Не позволяют нам с убедительной доказательной базой дополнять имеющиеся сведения об антипролиферативных эффектах мифепристона.

* Перед назначением мифепристона важно определить наличие заболеваний МЖ и их природу (воспаление, пролиферация, гормональные нарушения).

Вопросы

Может ли Гинестрил использоваться для прерывания беременности?

Гинестрил выпускается в дозе 50 мг и заявлен как препарат для лечения миомы матки. Для прерывания беременности используется мифепристон в значительно более высоких дозах (200 мг) и применение Гинестрила в данном случае будет офф лэйбл.

Можно ли использовать НПВС в лечении мастопатии?

В каждом конкретном случае патогенетическое лечение будет отличаться, в зависимости от того, что стало триггером развития заболевания (заболевания щитовидной железы, нарушения овуляции, фрустрация и т.д.). НПВС отсутствуют в приказе 572н, но их назначение желательно поскольку при ФКМ часто наблюдается асептическое воспаление.
Кроме этого в лечении ДЗМЖ используется целый спектр различных лечебных мероприятий: диетотерапия, фитотерапия, поведенческая терапия, полноценный ночной сон, режим труда и отдыха, МТГ, КОК (важно помнить, что на их фоне могут наблюдаться компенсаторные изменения в МЖ первые несколько месяцев) и т.д. Не существует единой схемы лечения дисгормональных заболеваний МЖ.

Можно ли использовать микронизированный прогестерон местно?

Да, он обладает высокой протективной эффективностью, что было доказано неоднократно.

Когда после завершения лечения Гинестрилом можно направлять женщину на ЭКО? Как долго можно принимать Гинестрил и насколько это эффективно по сравнению с 3-х месячным курсом?

Было проведено исследование, которое показало, что структура эндометрия полностью восстанавливается спустя 3 месяца после завершения лечения. Пациентку можно направлять сразу при восстановлении регулярного МЦ.
Для достижения стойкого и ожидаемого эффекта от терапии, ее продолжительность должна быть не менее 3-х месяцев. Общепринятые схемы используются продолжительностью 3-6 месяцев.

Можно ли назначать Гинестрил с целью лечения дисгормональных и доброкачественных заболеваний МЖ?

Нет, это не регламентировано приказом 572н. Приведенные исследования не проводились с той целью, чтобы использовать мифепристон для лечения заболеваний МЖ, а для того, чтобы определить влияние препарат на ткани МЖ при лечении миомы матки. Но эти положительные свойства могут учитываться при выборе терапии.

Можно ли назначать мифепристон при наличии узловой формы мастопатии?

На первом этапе онколог должен дать заключение о целесообразности оперативного лечения. Если в нем нет необходимости, проводится консервативное лечение. Но, мифепристон не может быть назначен в качестве терапии мастопатии, однако, если присутствует необходимость лечения миомы матки мифепристоном, мы вправе ожидать положительного влияния и на ткани МЖ.

Можно ли использовать мифепристон в качестве подготовительного этапа перед миомэктомией?

Да, были проведены исследования, которые показали его эффективность.

Можно ли использовать мифепристон на этапе прегравидарной подготовки у пациентки 30 лет с миомой матки и отягощенным акушерским анамнезом (потери беременности, родов не было)?

Мифепристон использовать можно. Более того, нужно использовать любое эффективное антипролиферативное средство, которое может помочь избежать оперативного вмешательства. Но здесь важно оценить и сопоставить риски. Если узлы большие, то после отмены препарата во время беременности, может наблюдаться их рост. При расположении узла в области перешейка, он может нарушать сократительную активность матки в родах и послеродовом периоде. Но при проведении миомэктомии важно помнить риски, связанные с несостоятельностью рубца и необходимости восстановления миометрия после операции.

В какие дни МЦ назначается Гинестрил?

В первые 3-5 дней.

Можно ли назначить КОК после эффективного лечения миомы матки мифепристоном?

Да. Это тоже метод лечения. В группе женщин, которые принимали антирецидивную терапию после миомэктомии, всем назначались КОКи на время, необходимое для восстановления миометрия. Цели, которые преследовались: контрацепция, необходимость регенерации миометрия, возможный ребаунд-эффект.

Можно ли не удаляя Мирену, назначить женщине 40 лет мифепристон?

Для назначения такого лечения необходимы веские основания и обоснования, поскольку эти два препарата обладают абсолютно противоположным действием. ЛНГ-ВМС – гестагенным, мифепристон – антигестагенным.

Какой тип контрацепции можно выбрать после лечения Гинестрилом?

Если у женщины нет репродуктивных планов, ей назначается контрацепция исходя из ее предпочтений и критериев приемлемости.

На что следует обратить внимание при назначении Гинестрила?

При назначении Гинестрила следует руководствоваться инструкцией к препарату, с учетом всех показаний и противопоказаний.

Эффективен ли препарат, содержащий 400 мг индол 3 карбинол в лечении пролиферативных заболеваний МЖ? Как долго его можно назначать для стабилизации роста кист и реализации его эффекта?

Да, этот препарат доказал в больших исследованиях свою высокую онкопротективную эффективность и эффективность в устранении симптоматики при лечении пролиферативных заболеваний МЖ.
Препарат принимается 6-9 месяцев с дальнейшим интервалом в 6-9 месяцев, и если стабилизации не произошло, можно назначить повторный курс.