Молекулярные механизмы успеха мифепристона для терапии миомы матки
Молекулярные механизмы успеха мифепристона для терапии миомы матки
Карева Е.Н.
До настоящего времени не известна причина возникновения миомы матки (ММ), поэтому этиотропного лечения не существует.
Композитные факторы развития и роста лейомиомы
Могут выступать факторами развития или маркерами ММ: дерматопантин, катенин, фумаратгидратаза, активность различных рецепторов (глутаматных), полиморфизмы цитохромов и т.д.
Но иерархически более высокое положение над всеми факторами роста, цитокинами, хемокинами и т.д., занимают и контролируют этот процесс три гормона и рецепторы к ним: прогестерон, эстрадиол и ретиноевая кислота. Их ведущая роль доказана – они изменяют синтез цитокинов, хемокинов, тканевых факторов роста и рецепторов к ним.
Роль прогестерона в стимуляции роста миомы матки
Доказательствами непосредственного участия прогестерона в стимуляции пролиферации утеромиоцитов являются следующие факты:
* Уровень рецепторов прогестерона (РП) в фиброиде выше по сравнению с окружающим миометрием.
* Активация митозов происходит в лютеиновой фазе менструального цикла, когда уровень прогестерона максимальный.
* Увеличение пролиферации клеток миомы у пациенток, получающих терапию гестагенами.
* Рост миом во время беременности.
Было проведено исследование по определению рецепторов к прогестерону и эстрадиолу в миоматозном узле, которое показало, что их количество на периферии узла стабильно, тогда как ближе к середине увеличивается экспрессия генов пролиферации – рецепторов эстрадиола альфа и РП типа В.
Взаимодействие эстрогена и прогестерона в миометрии
утеромиоцит содержит мембранные и ядерные рецепторы к половым стероидам. Мембранные рецепторы пока изучаются, а ядерные относятся к лиганд активируемым транскрипционным факторам. Это значит, что эстрадиол и прогестерон контролируют экспрессию генов, зависимых от их активности (снижают или увеличивают), т.е. в промоуторе этих генов существует участок связывания для комплекса рецептор – гормон.
Источник развития миомы – это генетически измененная клетка (большинство авторов считает, что это стволовая клетка) регулирующаяся паракринно. Эстрадиол и прогестерон повышают секрецию цитокинов и хемокинов, которые стимулируют рост стволовой клетки. Мутировавшая клетка начинает активно делится. нужно отметить, что половые стероиды не являются канцерогенами, они усиливают пролиферацию измененной клетки.
В здоровой ткани миометрия, эстрадиол и прогестерон взаимоограничивают эффекты друг друга, препятствуя патологическим пролиферативным процессам (например, эстрадиол увеличивает количество рецепторов к прогестерону, а прогестерон снижает количество рецепторов к эстрадиолу и активирует фермент деградации эстрадиола и т.д.).
Под действием эпигенетических факторов (ксенобиотики, эстрогеноподобные токсины, хронический стресс, метаболический синдром, паритет) и генетических факторов (наследственность, мутации), этот баланс нарушается и развивается ММ. Если преобладают прогестероновые пути проведения пролиферативного сигнала в ткани – развивается прогестерон-зависимая ММ, если эстрогеновые пути – эстрогензависимая ММ.
Селективные модуляторы РП
Производные 11-бета-арил-стероидов: мифепристон, азоприснил, улипристал.
Селективные модуляторы – это вещества, которые в зависимости от клеточного контекста (содержание коактиваторов или корепрессоров в клетках матки или молочной железы, например) и гормонального фона могут оказывать разное действие. Так селективные модуляторы РП (СМРП) оказывают антигестагенное действие в случае повышенной продукции прогестерона (прогестерон-зависимая ММ) и прогестагенное действие при недостатке прогестерона и избыточной продукции эстрогена (эстроген-зависимые ММ).
Таким образом, уравновешивается соотношение сигналов эстрогена и прогестерона – плейотропное действие, препарат практически подстраивается под клиническую ситуацию.
Вне зависимости от гормонального контроля опухолевого роста конкретного узла, пролиферация клеток миомы под действием мифепристона останавливается. То есть нет необходимости диагностировать какой тип ММ у данной конкретной пациентки, препарат будет работать в любом случае.
Фармакологическое обоснование
Строение (аминокислотный состав) Лиганд связывающих участка рецептора эстрадиола отличается от такового рецепторов к прогестерону, но имеется очень большое сходство (консерватизм аминокислотной последовательности) у РП с рецепторами к глюкокортикоидов, минералкортикоидов и андрогенов (одно подсемействоядерных рецепторов).
Таким образом, при избытке лиганда (прогестерона), когда он уже связался со всеми РП, он начинает связываться с родственными рецепторами, оказывая анти- или про- гормональное действие в зависимости от эндокринного контекста. То же самое относится и к мифепристону – помимо антигестагенного действия, он оказывает антиглюкокортикоидное, антиандрогенное и антиминералкортикоидное действие в зависимости от применяемой дозы.
В то же время если рассматривать лиганд связывающие участки рецепторов к эстрадиолу, тиреоидных рецепторов и др., то они не имеют сродства к РП, поэтому прогестерон не способен связываться и не оказывает прямого антиэстрогенного действия (возможно лишь опосредованный антиэстрогенный эффект через снижение количества РЕ2 и т.д.).
Сравнительная эффективность СРМП в лечении ММ
Мифепристон – редукция миомных узлов на 26-74% в течение 3-6 месяцев лечения.
Азоприснил – редукция на 35% в течение 12 недель.
Улипристала ацетат – редукция на 36-42% в течение 13 недель.
Данные различных клинических исследований по эффективности антигестагенов в лечении ММ
Г. Гродно, Беларусь, 2016 год
Пациентки получали мифепристон внутрь по 50 мг/сутки в течение 3-х месяцев.
Результат: объем матки уменьшился в среднем на 46% (к концу первого месяца – на 21%, к концу 2-го на 32% и к концу 3-го на 46%), объем миоматозных узлов на 48%, кровоток в узлах уменьшился на 10,6%.
Мета-анализ 2013 года ASRM
Результат лечения мифепристоном:
Уменьшение размеров узлов на 44,6% в среднем.
Уменьшение размеров матки на 34,4% в среднем.
Проявления болевого синдрома уменьшались в 3 раза.
ДЗ г. Москвы, 2016 год
Применяли гинестрил в дозе 50 мг в течение 3-х месяцев у женщин, перенесших органосохраняющее лечение по поводу ММ.
У 96% из них было отмечено достоверное уменьшение объема матки и уменьшение размеров узлов на 25% (после ЭМА).
Во всех исследованиях отмечали уменьшение кровопотери и повышение уровня гемоглобина.
Курс терапии мифепристоном обеспечивает длительный контроль роста узлов. Изменения сохранялись и в течение следующих 3-х месяцев периода наблюдения после прекращения лечения.
Рецидивы после органосохраняющих операций
* Энуклеация узлов не устраняет причину заболевания и не предохраняет от возникновения рецидива.
* Частота рецидивов по данным разных авторов колеблется в пределах 2,5-23%.
* Частота повторных операций составляет 5% в год.
По результатам исследования Фаткуллина И.Ф. в 2011 г. (КГМУ), гинестрил в 4 раза снижает риск развития рецидивов ММ после органосохраняющих операций, увеличивает время ремиссии, позволяя женщине выиграть время и забеременеть.
Мифепристон и миома
Отмена лечения вызывает обратное развитие событий, но:
* не у всех,
* не сразу,
* обычно не достигает начальных значений, в отличие от аГнРГ после отмены которых рост зачастую начинается сразу, быстрее и размеры ММ могут превышать начальные значения.
Только у 25% пациенток через 6 месяцев после окончания приема препарата (гинестрил) увеличиваются размеры миоматозного узла, но максимально до 47% от исходного размера.
Гинестрил в дозе 50 мг в сутки в течение 3-х месяцев улучшает качество жизни женщины, уменьшает симптомы ММ: кровотечения, тазовые боли, анемию.
Мифепристон не обладает отрицательным действием на эстрогензависимые ткани и органы, т.к. уровень Е2 в крови соответствует ранней фоликулиновой фазе.
Гинестрил для патогенетического лечения ММ хорошо переносится (не вызывает эстрогенного дефицита), не повышает уровень суточного кортизола в рекомендуемых дозах для лечения.
Обобщенные рекомендации по применению мифепристона
Рекомендации на основании данных российских и зарубежных исследований
* Показана безопасность применения мифепристона в течение 12 месяцев.
* Препарат назначается в раннюю фолликулиновую фазу на 1-3 день менструации (до созревания доминантного фолликула). В этом случае наблюдается контрацептивный эффект уже в первый месяц приема.
* Эффективная доза мифепристона 25-50 мг\сутки внутрь.
СМРП – сравнительная характеристика
Главное преимущество – высокая эффективность при отсутствии грозных побочных явлений. В первый месяц приема еще возможна овуляция, а в дальнейшем помимо лечебного, мифепристон оказывает и контрацептивный эффект. При правильном начале приема, контрацептивный эффект наблюдается с первого месяца приема.
Область применения
Мифепристон – это первый, а потому наиболее изученный СМРП. В мировой медицинской практике мифепристон применяют для лечения ПМС, эндометриоза, рака молочной железы, дисменореи, миомы матки и в качестве препарата для экстренной контрацепции.
Телапристон – эндометриоз и ММ.
Лонапристон – рак молочной железы.
Онапристон – эндометриоз и рак молочной железы.
Азоприснил – ММ и эндометриоз.
Улипристал – ММ и экстренная контрацепция.
Сравнительная эффективность
Мифепристон и улипристал имеют приблизительное одинаковое сродство к РП, поэтому их можно сравнивать по эффективности, побочным эффектам, переносимости. Однако, количество РКИ по этим препаратам сильно отличается: 11 РКИ по терапии ММ мифепристоном и всего 4 (3 из них предрегистрационные) по улипристалу.
Уменьшение объема миомы через 3 месяца
* Мифепристон от 26 до 57% (дозозависимый эффект).
* Улипристал от 12 до 35%.
* Азоприснил от 36 до 42%.
Скорость наступления аменореи
* На 4-5 день после приема мифепристона - в 92% случаев.
* На 5-12 день после начала использования улипристала у 72-74% пациенток, что обуславливает необходимость использования контрацепции во время лечения.
Восстановление менструальной функции
* Улипристал – через 28 суток.
* Мифепристон – через 23 суток.
СМРП уменьшают размеры ММ посредством активации апоптоза. - СМРП вызывают гибель опухолевых клеток с морфологическими признаками апоптоза, но улипристал менее эффективен, чем мифепристон, потому что стимулирует продукцию не только проапоптотических, но и антиапоптотических белков.
Влияние на опухоли
Мифепристон подавляет гены белков межклеточных контактов и адгезии (антиметастатическое действие), плюс оказывает облигатное противоопухолевое действие.
N.B.: … отличие от улипристала, который в сочетании с прогестероном и дексаметазоном, ограничивает пролиферацию клеток нормального эпителия МЖ, однако, стимулирует рост раковых клеток.
Сродство к глюкокортикоидным рецепторам (ГКР)
И мифепристон, и улипристал, и азоприснил проявляют сродство к ГКР. Такая антиглюкокортикоидная активность используется в коррекции ряда состояний. Для проявления этой активности, доза мифепристона должна быть очень высокой – около 1000 мг в сутки.
Показания к применению мифепристона в разных дозах
* Терапия СД 2 типа у больных с с. Иценко-Кушинга – применяется препарат Корлим в очень высоких дозах длительно – по 300-1200 мг мифепристона в сутки. В таких же высоких дозах используется для лечения прогестеронзависимой менингиомы.
* В комбинации с мизопростолом для прерывания маточной беременности – 200-600 мг (миропростон + миролют).
* Индукция родов доношенной активности – 200 мг (миропростон).
* Терапия ММ – 50 мг (Гинестрил).
* Экстренная контрацепция – 10 мг (Гинепристон).
На сегодня существует большое количество текущих исследований по СМРП, и в ближайшем будущем можно будет получить новые данные по рекомендуемым дозам и их использованию в терапии различных заболеваний.
С 2005 года ВОЗ включил мифепристон в список основных лекарственных средств.
Индивидуализация терапии СМПР
В настоящее время ведется разработка схем для повышения эффективности и снижения числа нежелательных явлений.
Отсутствие эффекта
У 15-20% пациенток не наступает эффект от терапии мифепристоном, и было обнаружено, что у этих женщин отличается уровень экспрессии ГКР (он выше) в мононуклеарах периферической крови. Чувствительность и специфичность этого маркера очень высока, поэтому он может быть использован как предиктор на этапе отбора пациенток для лечения миомы матки с помощью СМПР.
Утолщение эндометрия
На фоне лечения мифепристоном возникает обратимое утолщение эндометрия (так называемая железистая дилатация эндометрия). Не стоит его путать с гиперплазией эндометрия! Утолщение является полностью лекарство зависимым и обратимым после отмены препарата. Ни в одном из исследований по применению мифепристона не было зарегистрировано ни одного случая неоплазий на фоне лечения. Развитие железистой дилатации эндометрия (ЖДЭ) не зависит от эффективности терапии – она может развиться как при очень хорошем эффекте, так и при его отсутствии в отношении размеров миомы.
Также были исследованы мононуклеары периферической крови у женщин с ЖДЭ и было обнаружено, что экспрессия андрогеновых рецепторов (АР) в МНФК пациенток с ММ до лечения имеет отрицательную корреляционную связь с развитием ЖДЭ на фоне терапии и снижение уровня экспрессии гена АР в клетках МНФ менее 0,028 о.е., может свидетельствовать о высокой вероятности развития ЖДЭ у пациенток с ММ на фоне терапии мифепристоном.
Алгоритм персонализированного назначения мифепристона пациенткам с ММ
1. При размерах матки менее 12 недель беременности, забирается кровь, выделяется мононуклеарная фракция клеток.
2. Методом ПЦР определяется уровень экспрессии ГКР и АР в мононуклеарах.
3. При повышенном уровне ГКР (более 0,011 о.е. – предиктор неэффективности СМПР) назначается препарат другого класса (например аГРГ).
3. У пациенток с нормальным уровнем ГКР, но низким уровнем АР (менее 0,028 о.е.) назначается лечение мифепристоном, но пациентку необходимо предупредить о ее предрасположенности к ЖДЭ.
4. При нормальных уровнях ГКР и АР, назначается терапия мифепристоном.
Мифепристон – универсальные возможности лечения миомы матки
Может быть использован в следующих случаях.
* До операции в качестве предоперационной подготовки для уменьшения объема оперативного вмешательства. Мифепристон не изменяет архитектонику здоровых тканей, не затрагивает капсулу, соответственно не затрудняет вылущивание узла в отличие от аГнРГ.
* Вместо операции – самостоятельная медикаментозная терапия.
* После органосохраняющей операции – противорецидивное лечение.
Выбор препарата СМПР
Выбор в пользу мифепристона ввиду большого опыта применения в разных дозах и схемах (доказательная база, эффективность, безопасность), доступности и цены, возможности персонализированного лечения.
Вопросы
Прокомментируйте, пожалуйста:Прием мифепристона в рекомендуемой дозе 50 мг, приводит к гиперплазии и мено- метроррагиям при незначительном уменьшении узлов, что ограничивает его применение. И несмотря на то, что препарат находится на рынке давно, широкого распространения он не получил.
Следует обратиться к объективным независимым исследованиям и результатам мета-анализов, где рассматривается возможность изменения дозы с целью снижения выраженности нежелательных явлений, текст без ссылок на источники данных, которые подтверждают вышеназванные данные сомнителен в плане научной объективности. При правильном и своевременном назначении мифепристона, кровотечения не развиваются, а скорее наоборот. Что касается не востребованности мифепристона на рынке, фармакологических причин для этого нет, вероятно, имеют место какие-то маркетинговые ходы.Преимуществом мифепристона среди всех остальных СМПР является его хорошая изученность.
Можно ли проводить повторные курсы терапии мифепристоном?
Можно и нужно. Более того, разработаны специальные схемы вывода пациенток перименопаузального перехода в менопаузу. Это эффективно и безопасно. Повторные курсы рекомендуются лишь тем 25% пациенток, у которых было возобновление роста узла после первого курса лечения, и при появлении симптоматики. Повторные курсы столь же эффективны, т.е. не развивается толерантность к действию препарата.
Целесообразно ли назначение мифепристона после ЭМА?
Да, неважно какой метод был использован, назначение мифепристона целесообразно. Важно помнить, при помощи хирургии или ЭМА можно убрать только крупные/доступные узлы. А для профилактики роста мелких узлов назначается мифепристон.
Что предпочесть – гинестрил или эсмия? Цена существенно отличается.
Выбор должен быть индивидуальным. Мифепристон имеет большую доказательную базу по сравнению с улипристалом, но вероятнее всего их эффективность и безопасность сопоставимы. При низком АМГ лучше использовать мифепристон, поскольку он более щадящий по отношению к яичникам.
Максимальное количество курсов мифепристона? Рекомендуемые интервалы?
Количество курсов не ограничено, но он должен использоваться рационально – только при появлении симптоматики, а не по истечению определённого количества времени.
Можно ли применять гинестрил при лечении субмукозных узлов на ножке?
Нет, такие узлы – это показание к оперативному лечению. После проведения оперативного лечения возможно назначение гинестрила в качестве противорецидивной терапии.
Возможно ли применение КОК после терапии мифепристоном? Если да, то какие предпочесть?
КОК можно использовать, более того, они предотвращают критические изменения уровня гормонов в крови, тем самым препятствуют опухолевому росту. КОК подбираются индивидуально, согласно потребностям женщины и критериям приемлемости.
Возможно ли назначение 25 мг мифепристона в течение 6 месяцев? Является ли эта схема такой же эффективной?
Эффективность и безопасность схем по 50 мг и 25 мг сопоставима. При применении схемы по 25 мг в течение 6 месяцев пациентки предъявляют меньше жалоб на побочные эффекты и эта схема предпочтительна у женщин в пременопаузальном периоде. У женщин позднего репродуктивного периода, планирующих беременность, рекомендуется использование более короткой схемы – 50 мг в течение 3 месяцев.
Где можно найти схемы применения препарата?
Следует следовать инструкции к препарату – это единственный документ, имеющий юридическую силу. Современную действующую инструкцию можно найти в упаковке препарата или на сайте МЗ РФ. Если нужно отойти от схемы, прописанной в инструкции, следует получить разрешение собственных регуляторных органов (консилиум).
Оправдано ли назначение мифепристона после миомэктомии единственного узла?
Да, потому что мы не можем быть уверены в том, что этот узел единственный, и если он появился, значит существуют метаболические нарушения, способствующие появлению ММ.
Узнавайте больше о методах лечения миомы, задавайте вопросы экспертам, а также делитесь опытом с коллегами на сайте http://miomynet.ru/
ответить