Гемолитическая болезнь новорожденных

Гемолитическая болезнь плода

Коноплянников А.Г.

Согласно регламентирующим документам при резус-положительной крови отца ребенка и отсутствии резус-антител в крови матери – введение иммуноглобулина человека антирезус, должно быть проведено в 28 недель, а повторное введение не позднее 72 часов после родов (физиологическая беременность). Эти меры профилактики позволяют избежать развития резус-конфликта и развития гемолитической болезни плода.

У беременных с резус-иммунизацией единственным методом лечения тяжелых форм ГБП только: внутриутробное переливание крови. Не проводится плазмоферрез, который только усугубляет сенсибилизацию.

С 2005 года по 2015 год количество случаев резус-сенсибилизации увеличилось почти вдвое, что свидетельствует об низком уровне профилактики!

Клинические примеры

Пациентка А., 27 лет (Баку)

В 2007 году первые своевременные оперативные роды Rh положительным ребенком, антирезусный иммуноглобулин не ввели (г. Баку).

В 2011 году своевременные оперативные роды, ребенок Rh положительный, умер на 3-и сутки предположительно по причине гемолитической болезни (антитела не набирались).

В 2015 году третья беременность настоящая. Обратилась в 24-25 недель – по УЗИ отечная форма гемолитической болезни. Проведено 5 кордоцентезов и внутриутробных переливаний крови (ВПК).

Диагноз: 3 преждевременные роды в 33 недели гестации. Rh-сенсибилизация 1:4096. ГБП. Состояние после 5 кордоцентезов и ВПК. Рубец на матке после 2-х операций КС. Постнатальная гибель ребенка в анамнезе. Родилась Д 2470 (44), Апгар 5-6 баллов, Hb 103 г\л, билирубин 52 мМ\л. Проведено 1 ЗПК. На 5 сутки переведена на 2-ой этап выхаживания.

Пациентка Г., 28 лет (Махачкала)

2009 год – самопроизвольный выкидыш в 10 недель, антирезусный иммуноглобулин не вводился.

2011 год – запоздалые роды в 43 недели, ребенок умер сразу после рождения, отечная форма ГБП.

2012 год – своевременные оперативные роды. ГБП, отечная форма, девочка умерла сразу после рождения.

2014 год – настоящая беременность. Проведено 3 кордоцентеза и ВПК. Преждевременные оперативные роды на 30 неделе. Rh-сенсибилизация 1:512 – 1:1024, ГБП. Ребенок родился 1700 (41), Апгар 3-5 баллов, Hb 57 г\л, билирубин 82 мМ\л. Проведено 1 ЗПК и гемотрансфузия №1. На 24 сутки переведен на 2 этап выхаживания.

Пациентка К., 31 год (Ижевск)

Беременность -3, роды -3.

2004 год – своевременные роды (интранатальная гибель плода), отечная форма ГБП. Во 2 триместре госпитализация в связи с кровяными выделениями – антирезусный иммуноглобулин не введен!

2009 год – преждевременные оперативные роды на 32 неделе. Rh АТ 1:4096, девочка 1600 (40), ГБП, проведено 2 ЗПК в ЦПСиР.

2016 год – настоящая беременность. Проведено два кордоцентеза и ВПК. Преждевременные оперативные роды в 33 недели. Rh-сенсибилизация 1:512. ГБП. Родилась девочка 2300 (48), Апгар 5-6 баллов, Hb 98 г\л, билирубин 155 мМ\л. Проведено 1 ЗПК. На 4 сутки переведена на 2 этап выхаживания.

Пациентка И., 40 лет (Чкаловск)

Беременность – 7, роды – 4.

1995 год – артифициальный аборт. Антирезусный иммуноглобулин не введен.

1998 год – своевременные роды в 39 недель (антенатальная гибель плода), ГБП - ?

2000 год своевременные роды здоровой Rh-отрицательной девочкой. АТ-???

2003 и 2005 – артифициальный аборт.

2014 год – преждевременные роды в 32 недели (антенатальная гибель плода), ГБП, АТ-???

2014 год – настоящая беременность. Впервые были сданы антитела! Проведено 2 кордоцентеза и ВПК. Преждевременные оперативные роды на 33 неделе. Rh-сенсибилизация 1:128-1:256, ГБП. Родился мальчик 2000 (41), Апгар 5-6 баллов, Hb – 60 г\л, билирубин 122 мМ\л. Проведено 2 ЗПК. На 6 сутки переведена на 2 этап выхаживания.

Клинический разбор

Пациентка Д., 34 года

I, Rh-, муж III, Rh+. Пациентка не отягощена.

2000 год (20 лет) – 1 преждевременные роды в 28 недель, девочка умерла на 3 сутки, вскрытие не проводилось, антирезусный иммуноглобулин не вводился.

2005 год (25 лет) – 2 своевременные роды, интранатальная гибель плода (4300(54 см)), АТ не исследовались, антирезусный иммуноглобулин не вводился.

2006 год (26 лет) – 3 своевременные роды (3320(50 см)), обнаружены АТ, ГБП без ЗПК.

2014 год (33 года) – 4 своевременные оперативные роды (3420(54 см)). КС в связи с тяжелым гестозом. ГБП, 3 ЗПК, ребенок умер в процессе 3-го ЗПК. Вскрытие не проводилось.

2015 год – текущая беременность

Течение беременности: 1 половина (ЛПУ МО) – Rh-сенсибилизация; 2 половина (ЛПУ МО) – Rh-сенсибилизация, 7 кордоцентеза и ВПК.

В сроке 21-22 недели поступила в ЛПУ г. Москвы с Rh-сенсибилизацией (титр 1:126-1:512).

УЗИ: размеры плода соответствуют 21-22 неделям гестации, толщина плаценты 31 мм, многоводие, увеличены размеры печени, выявлены начальные признаки асцита, кардиомегалия, гидроперикард.

Допплерометрия: фето-, маточно-плацентарный и кровоток в СМА не изменен.

Заключение: беременность 21-22 недели, отечная форма ГБП.

N.B.: Амбулаторный этап

Сроки и показания для направления женщин в перинатальные центры и определения дальнейшей тактики ведения беременности

Беременных с резус-сенсибилизацией в сроке 20-22 недели, при наличии у них: гемотрансфузии в анамнезе, отягощенного анамнеза (гибель от ГБП или ГБН), имеющих живых детей, перенесших ГБ с ЗПК, имеющих титр антител 1:16 и выше.

Остальных беременных с резус-сенсибилизацией, необходимо направлять на консультацию в сроке 30-32 недели.

Первый кордоцентез и ВПК: до переливания Hb 10,2 г\л, Ht-32% (что составляет 29% от гестационной нормы); в ходе кордоцентеза было перелито 20 мл эр массы I гр. Rh-; после переливания Hb 93 г\л, Ht 25,8%. Учитывая асцит, проведен лапарацентез – выведено 150 мл (общий белок 18 г\л, альбумин 13 г\л, лимфоциты 95%, моноциты 5%). Показатели кровотока в СМА улучшились в 2 раза.

Второй кордоцентез и ВПК: проведены на 6 сутки после первого (23-24 недели) в связи с диагностированным увеличением размеров печени (46 мм), толщины плаценты (38 мм), а также нарастанием асцита в брюшной полости плода по данным УЗИ. Перелито 40 мл эр массы, поскольку в первый раз не были достигнуты целевые значения – использовалось дробное ВПК, потому что одномоментное переливание 60 мл плод мог не выдержать. До переливания Hb 38 г\л, Ht-13,3%; после переливания Hb 107 г\л, Ht 35,7%, что также не соответствует гестационной норме. Скорость кровотока уменьшилась также в 2 раза.

Третий кордоцентез и ВПК: еще через 6 суток после второго. Удалено 100 мл жидкости из брюшной полости плода, перелито 32 мл эр массы. До переливания Hb 20,6 г\л, Ht-66%; после переливания – цифры не были получены, что не позволяет прогнозировать скорость дальнейшего снижения гемоглобина. Скорость кровотока в СМА изменилась незначительно – это свидетельствует о том, что рефферентные значения не были достигнуты.

Четвертый кордоцентез и ВПК (25-26 недель): на 7 сутки после третьего. И только в этот раз удалось достичь гестационной нормы. Перелито 40 мл эр массы, удалено 85 мл жидкости. До переливания Hb 92 г\л, Ht-21,8%; после переливания Hb 131г\л, Ht 39,8%.

Пятый кордоцентез и ВПК: на 7 сутки после первого. Перелито 40 мл эр массы. До переливания Hb 92 г\л, Ht-31,6%; после переливания Hb 131г\л, Ht 45,6%. На фоне стабилизации состояния, скорость кровотока в СМА резко снизилась.

N.B.: Допплерометрическое исследование среднемозговой артерии плода – скорость кровотока увеличена. Существуют три зоны: А, В и С. При локализации кровотока в зоне С на сроке до 20 недель – состояние стабильное, повторное исследование назначается через 14-18 дней. Если кровоток повышается до зоны В, повторное исследование назначается через 5-10 дней. При наличии УЗ-маркеров, антител и отягощенного анамнеза - через 3-5 дней. Если на сроке до 32 недель кровоток увеличивается до зоны А при массе плода до 2000 гр., назначается внутриутробное переливание; после 32 недель и\или массы плода более 2000гр – родоразрешение.

Шестой кордоцентез и ВПК: на 15-е сутки после пятого, срок беременности 28-29 недель. Перелито 30 мл эр массы. До переливания Hb 93 г\л, Ht-32,3%; после переливания данные не получены. Скорость кровотока в СМА изменилась незначительно.

Седьмой кордоцентез и ВПК (25.05.15): срок беременности 30-31 недель. Перелито 75 мл эр массы. До переливания Hb 85 г\л, Ht- 26,4%; после переливания Hb 126г\л, Ht 38,6%.

УЗИ (08.06.15): масса плода 2500-2600 грамм, толщина плаценты 52 мм, 2 ст. зрелости, умеренное маловодие. Толщина НМС 3 мм, контуры ровные, четкие, печень плода 52 мм (больше нормы). Прослойка жидкости в брюшной полости плода 1,5 мм. Кровоток в СМА в зоне А.

Заключение: беременность 32-33 недели, головное предлежание, ГБП, отечная форма.

План ведения: учитывая отрицательную динамику по УЗИ, 2 недели от последнего кордоцентеза и ВПК, решено родоразрешать пациентку в экстренном порядке путем КС.

Родился недоношенный мальчик с признаками отечной формы ГБН, масса 2490, рост 43 см, Апгар на первой минуте – 5 баллов, переведен на ИВЛ. КС без особенностей.

При рождении Hb – 99 г\л, Ht – 30,7%, билирубин пуповинной крови 122 мкмоль\л. В постнатальном периоде 1 гемотрансфузия, 1 ЗПК. На 12 сутки переведен из отделения детской реанимации в 13 ДКБ.

Послеоперационный период у пациентки без особенностей, на 6 сутки выписана домой.

Клинический диагноз: пятые преждевременные оперативные роды на 33 неделе, головное предлежание. Rh-сенсибилизация 1:256-1:512. ГБП, отечная форма. Состояние после 7 кордоцентезов и ВПК. Рубец на матке после КС. Интранатальная гибель плода и постанатальная гибель 2-х детей в анамнезе.

Проведение своевременной профилактики Rh-сенсибилизации – это возможность избежать подобных осложнений и не только – это резерв снижения частоты преждевременных и оперативных родов.

Перспективы

* Определение Rh-положительных эритроцитов плода в периферической крови матери во всех ЖК на сроке от 8 недель. Тест «RCD». ООО «ТестГен», Россия. Проведены исследования с хорошим результатом (ожидается в 2017 году).

* Преимплантационная диагностика Rh-принадлежности бластомера при проведении ЭКО для переноса резус-отрицательного плода. Но этот метод может быть предложен только тем парам, в которых мужчина является гетерозитным. В гомозиготных парах все дети будут резус-положительными.

* У всех резус-отрицательных женщин 100% генетический скрининг на определение резус-фактора плода и решения вопроса о целесообразности введения иммуноглобулина.

Профилактика

* Переливание крови с учетом резус-фактора.

* Сохранение первой беременности у резус-отрицательных женщин.

* Специфическая профилактика (анти-резус иммуноглобулин).

Иммуноглобулин блокирует иммунную систему матери, элиминируется через 12 недель, поэтому при проведении профилактики в 28 недель, в 40 недель необходимо повторное введение при условии рождения резус-положительного ребенка. Паритет родов не имеет значения для проведения профилактики.

Показания к введению иммуноглобулина у резус-отрицательных пациенток без признаков сенсибилизации:

* срок гестации 28 недель;

* угроза прерывания беременности с кровянистными выделениями из половых путей, независимо от срока;

* после инвазивных процедур;

* при коррекции ИЦН;

* после удалении пузырного заноса;

* при травме брюшной полости с риском образования ретрохориальной гематомы;

* редукция одного эмбриона после ЭКО

* после родов с резус-положительным плодом, после прерывания беременности

* после операции по поводу внематочной беременности

Вопросы

Должны ли обнаруживаться АТ в крови у женщин после введения иммуноглобулина? Кто оплачивает иммунизацию в Москве?

АТ обнаруживаются обязательно, те которые были введены нами, поэтому определять уровень АТ в крови после иммунизации не нужно. На территории Москвы и не только, работает территориальная программа, по которой иммуноглобулин закупается как стационарами, так амбулаторным звеном, для беременных это бесплатно.

При преждевременном излитии околоплодных вод в 20 недель без кровяных выделений, без титра антител, следует ли вводить антирезусную сыворотку в 29 недель?

Если беременность пролонгируется – да. Возможность пролонгирования решается на основании состояния женщины и плода на тот момент.

Женщина планирует третью беременность. В детстве гемотрансфузия, первая беременность – медицинский аборт в 5-6 недель, иммуноглобулин не вводили (с ее слов). Вторая беременность – роды в 38 недель, титр АТ 1:4, вес 3300, ГБН, желтушная форма, без ЗПК. На данный момент АТ 1:256. Есть ли возможность выносить беременность?

Возможность есть. Такая пациентка ведется как резус-сенсибилизированная, маркеры ГБП (УЗИ и допплерометрия) мониторируются с 20-22 недели. Важно помнить, что самые тяжелые формы ГБП развиваются именно после гемотрансфузий.

Необходимо ли введение антирезусного иммуноглобулина после прерывания неразвивающейся беременности (анэмбриония)? Если да, и сыворотка не была введена, то в течение какого времени после этого еще можно ввести, чтобы избежать в будущем ГБП?

В течение 72 часов после прерывания должен быть введен антирезусный иммуноглобулин. Мы вводим сразу на операционном столе, если это хирургическое прерывание.

Нужно ли вводить антирезусный иммуноглобулин матери, если был определен отрицательный резус у плода?

Нет, в этом нет необходимости.

Если данные о состоянии ЦНС и прогнозах психомоторного развития детей после ГБП и внутриутробного переливания крови?

Да, было проведено исследование – в течение 5 лет наблюдались отдаленные последствия, развитие детей удовлетворительное. Проводилось анкетирование детей только с ЗПК, с ЗПК и ВПК, только с ВПК. Выявлены только 2 случая инвалидизации (из 83 детей), но возможно, это связано с преждевременными родами, а не ГБП, поскольку обе беременности были завершены на сроке 28-29 недель. На данный момент ведется еще одно исследование, которое оценивает зависимость развития детей первых 3-х лет жизни от количества проведенных ВПК.

С чем может быть связано наличие резус-сенсибилизации у первобеременной женщины?

Нужно собрать анамнез. Могли быть переливания крови в детстве, о которых она не знала. Нужно исключить аутосенсибилизацию (кровяные выделения во время беременности). Но встречались такие случаи в практике, когда были исключены все возможные причины, а сенсибилизация возникала. В этих случаях уже не столь важна причина, а нужно выставлять диагноз и вести эту пациентку как резус-сенсибилизированную по соответствующему протоколу.

Может ли быть связь между ростом титра антител и внутриутробным инфицированием плода?

Нет, не может.

Работает ли ваш центр в системе ОМС?

Все родильные дома г. Москвы работают в системе ОМС, и любая пациентка с полисом РФ получит помощь бесплатно.

Что является более рентабельным – введение антирезусного иммуноглобулина или определение резус-фактора плода по крови матери?

В Москве определение резус-фактора плода стоит около 600 рублей, что значительно дешевле сыворотки.

Как часто нужно исследовать АТ? Сенсибилизация 1:2 и 1:4.

Независимо от титра, АТ сдаются не чаще одного раза в месяц в течение всей беременности.

Если появляются АТ в 28 неделе, можно ли вводить антирезусный иммуноглобулин?

Нет, в этом случае он бесполезен.

5-я беременность у пациентки, резус-сенсибилизация. Предыдущие 4 осложнились ГБП и завершились преждевременно на сроке 32 недели. После каждых родов вводится Резонатив 625 МЕ. С чем это может быть связано?

Если пациентка сенсибилизировалась однажды – это на всю жизнь и введение антирезусного иммуноглобулина уже бесполезно. Резонатив 625 МЕ является недостаточным для срока 32 недели. Вводится только при прерывании беременности на сроке до 12 недель. На больших сроках – 1500 МЕ.

В каком сроке целесообразно проведение тестирования на резус-фактор плода?

Мы решили проводить его вместе с 1 скринингом в 11-12 недель.

Как вы определяете АТ – желатиновые пробы? Проводите ли фенотипирование?

От желатиновых проб давно отошли, АТ определяются по гелевым карточкам. Фенотипирование проводится всегда.

Как долго могут тестироваться АТ после родов?

Всю жизнь, но иногда могут не тестироваться.

Если пациентке введен антирезусный иммуноглобулин после родов, необходимо ли введение при повторной беременности?

Обязательно. Схема та же. Защита препарата продолжается только в течение периода полураспада – 12 недель.

Когда можно вводить антирезусный иммуноглобулин, если он не был введен на сроке 28-30 недель?

Вводить можно на любом сроке, если в 28 недель этого не было сделано.

Как объяснить наличие групповых антител и что делать в этом случае, если и у женщины и мужа 1 группа крови?

АВО сенсибилизация – это проблема постнатального периода, которой занимаются педиатры. Задача акушера-гинеколога проверить антитела при постановке на учет и в 36 недель у женщин с 1 группой крови при 2 или 3 группе у мужа.

До какого срока смотреть по допплеру СМА?

До срока родоразрешения.

Какой титр антител является показанием к госпитализации?

Повышение титра антител не является показанием к госпитализации. При его повышении, пациентка наблюдается – раз в месяц титр, с 22 недели – допплер, УЗИ.

На каком вскармливании находились дети с ГБН?

После нормализации состояния – грудное вскармливание. Сразу после родов дети на кормление не отдавались.

Влияние гаммаглобулина на плод?

Отрицательного влияния нет, к плоду он не проникает.

Беременность малых сроков, медикаментозный аборт – диаметр плодного яйца 6 мм или трубная беременность 5-6 недель по ХГЧ. Стоит ли на таких ранних сроках вводить гаммаглобулин?

Речь идет о любых малых сроках беременности, независимо от локализации. Всегда лучше ввести антирезусный иммуноглобулин, чем сенсибилизировать пациентку один раз и на всю жизнь.

При отсутствии антител в 28 недель введен гаммаглобулин. В 32 недели женщина поступила в стационар с угрожающими преждевременными родами и кровяными выделениями. У нее определились АТ и был выставлен диагноз «Резус-сенсибилизация».

Диагноз неправомочен. У пациентки были определены антитела, которые ей ввели.

Как часто встречаются ГБП на сроке до 20 недель?

Крайне редко.

На более ранних сроках были определены антитела, в 27 недель уже не определяются. Вводить ли антирезусный иммуноглобулин?

Нет. Если однажды были определены антитела, значит пациентка ведется как с резус-сенсибилизацией.

В приказе 572н прописано необходимое определение уровня антител после 32 недели каждые 2 недели, независимо от введения антирезусного иммуноглобулина. Какие документы регламентируют необоснованность определения титра антител после введения сыворотки?

Это упущение в 572 приказе и уже были отправлены все необходимые документы в Минздрав для коррекции. В январе-феврале будущего года появятся новые клинические рекомендации, в которых это все будет прописано.

Какой препарат лучше вводить – отечественный или Гиперроу, Камроу?

В антенатальном периоде вводится только импортный. В послеродовом периоде – любой.

В 12 недель отслойка оболочек плода. На данный момент почти 28 недель, АТ нет. Может ли это означать, что резус плода отрицательный или то, что кровь плода не попала в материнский кровоток?

Ответить на этот вопрос невозможно, поэтому если не было получено подтверждения отрицательного резус фактора у плода, антирезусный иммуноглобулин должен быть введен при отсутствии АТ.

Как быть при необходимости переливания крови резус-отрицательной беременной?

Если есть показания – переливать со строгим соблюдением фенотипа. После процедуры, проверять титр, в 28 недель ввести сыворотку при отсутствии антител. До 28 недель делать ничего не нужно. К процедуре отнестись очень осторожно. Переливание – одна из самых опасных операций в мире.

Проведена инвазивная пренатальная диагностика. Группу и резус-фактор плода не определили. Нужно ли вводить антирезусный иммуноглобулин после процедуры?

Если неизвестен резус плода – обязательно.

Особенности прегравидарного периода резус-сенсибилизированной женщины – при каком титре антител не рекомендуется беременеть?

Таких рекомендаций не существует. Наша задача – рассказать о рисках и возможностях. Если анамнез отягощенный, нужно рассказать о возможностях ПГД и ЭКО при гетерозиготном муже или о суррогатном материнстве при гомозиготном муже.

Почему нельзя вводить отечественный антирезусный иммуноглобулин в антенатальном периоде?

Он хорошо работает в постнатальном периоде, но отсутствуют клинический опыт его использования во время беременности, поэтому в Москве мы его не вводим.