Частота преждевременных родов в мире остается неизменной уже последние 20 лет, несмотря на все усилия врачей. Поэтому важно продолжать поиски достоверных маркеров и методов профилактики недонашивания беременности. Этот вебинар посвящен основным аспектам прогнозирования и предупреждения преждевременных родов на сегодняшний день, а также новым данным последних исследований. Так, например, стало известно, что кесарево сечение в анамнезе или мужской пол плода – это также фактор риска, а серкляж не рекомендуется при многоплодной беременности. Эти и другие новые данные вас ждут в этой лекции.
ВЕБИНАР СЛЕДУЮЩИЙ
ВЕБИНАР
Тезисы
Стратегии вмешательств для уменьшения риска преждевременных родов
Жан Карло Ди Ренцо
Частота преждевременных родов (ПР) в мире 10%. За последние 20 лет в частоте ПР не происходило никаких изменений.
Основные патологические пути, приводящие к развитию преждевременных родов (ПР)
* Инфекция и воспаление.
* Цервикальные факторы.
* Перерастяжение матки.
* Маточно-плацентарная гипоксия, кровотечение, тромбоз.
* Эндокринная и паракринная активация матери и плода.
Механизм развития ПР
Основным механизмом начала родов (как в срок, так и преждевременных) является активация децидуальной оболочки или амниона-хориона. Это в свою очередь приводит к выделению простагландинов, которые в миометрии преобразуются в протеазы и приводят к изменениям в шейке матки, активируют миометрий, способствуют разрыву плодных оболочек, начинаются роды.
В зависимости от этиологического фактора активируются различные структуры, приводящие к ПР.
* Активация оси гипоталамус-гипофиз-кора надпочечников плода приводит к образованию кортиколиберина Е1-Е3 и активации амниона, хориона. Происходит это при стрессе матери и плода, преждевременном действии физиологических факторов.
* Воспаление на фоне местной или системной инфекции приводит к выбросу провоспалительных цитокинов и активации амниона и хориона.
* Также амнион и хорион активируются под действием тромбина, рекомбинантного тромбина при кровоизлиянии в децидуальную оболочку или при механическом растяжении матки.
* Децидуальная оболочка активируется под действием утеротоников и протеаз.
Причины и патогенез ПР
До беременности
* Генетические.
* Этнические группы.
* Возраст (подростковый или старший репродуктивный).
* Заболевания репродуктивной системы матери. Так, например, СПКЯ или эндометриоз сопряжены с более высокой частотой преждевременных родов.
* Заболевания матери.
* Факторы окружающей среды и эпигенетика. Происходит метилирование ДНК и деметилирование гистона, как следствие – биоструктурная модификация изменяет хроматин без изменения последовательности ДНК, изменение металлопротеиназ и других факторов, участвующих в болевом пороге давления. Факторы, принимающие участие в метилировании ДНК – это алкоголь, курение, несбалансированная диета.
* Предшествующие преждевременные роды. ЭТО наиболее важный и показательный фактор риска. Он повышает вероятность рецидива при последующей беременности в 3-5 раз. Риск зависит от количества и гестационного срока предыдущих родов. У женщин с ранними самопроизвольными ПР повышается вероятность наступления последующих спонтанных ПР.
На протяжении беременности
* Стресс и гормоны: насилие в семье, тяжелый труд, психоэмоциональные нагрузки, метаболические нарушения и т.д.
* Цервикальная недостаточность.
* Перерастяжение матки.
* Маточно-плацентарная ишемия.
* Воспаление и инфекция. Внутриматочная бактериальная инфекция считается основной инфекционной причиной наступления ПР. Среди возможных путей поступления микроорганизмов в полость матки, наиболее распространенным является восходящий.
Все это приводит к преждевременной активации миометрия, преждевременному созреванию шейки матки и преждевременному разрыву плодных оболочек (ПРПО) и как результат к ПР.
Молекулярные аспекты гендерных различий на плацентарном уровне
Мужской плод
* Минимальная плацентарная корректировка в экспрессии генов и белков.
* Все нацелено на увеличение или продолжение роста.
* Повышается риск неблагоприятных исходов.
Женский плод
* Множественные адаптации плацентарного гена и экспрессии белка.
* Происходит незначительное снижение роста.
* Увеличивается выживаемость.
Поэтому патогенные микроорганизмы легче преодолевают плацентарный барьер у плода мужского пола.
Прогноз ПР = факторы риска + маркеры.
Важно понимать, что в разных странах причины развития и факторы риска ПР будут отличаться в зависимости от обеспеченности населения, развития страны и т.д. Вероятно, основной фактор риска ПР – это ПР в анамнезе. И очень важно определить, что стало пусковым механизмом ПР в предыдущую беременность, чтобы предупредить его появление в текущей беременности.
Факторы риска
* Злоупотребление лакрицей (более 500 мг в неделю).
* Бронхиальная астма у матери.
* Низкое потребление рыбы на ранних сроках беременности.
* Синдром разраженного кишечника.
* Контрастный вагинальный душ.
* Амниоцентез.
* Отсутствие постоянного партнера
Новые факторы риска ПР
* Женщины, в свое время рожденные преждевременно, сами в 2 раза чаще рожают раньше срока, что объясняется возможным генетическим наследованием.
* Мальчики чаще рождаются недоношенными. Из 100 недоношенных детей, рожденных на сроке 23-32 недели – 60-63 ребенка – это мальчики.
* Физические нагрузки, приводящие к ПР: утомляющие позы, работа за станком, физическое напряжение (долгое стояние, подъем тяжестей, длинный рабочий день), неинтересная работа, некомфортные условия.
* Психологический стресс в 2 раза увеличивает риск рождения недоношенных детей. Такие факторы как, например, статус незамужней женщины, низкий уровень образования, отсутствие хорошо оплачиваемой работы, низкий уровень оказания медицинской помощи.
* Вспомогательные репродуктивные технологии. Не только из-за риска развития многоплодной беременности, но и из-за самой процедуры, и из-за наличия заболеваний репродуктивной системы у этой группы пациенток.
Итальянский обзор о наличии факторов риска для наступления ПР
Проводилась оценка 8000 случаев ПР, в которых многие факторы риска подтвердились (ИМТ, занятость, аборт и ПР в анамнезе и т.д.). Но вместе с тем обнаружились и новые факторы риска, такие как кесарево сечение в анамнезе (риск ПР в 3 раза выше).
Идентификация преждевременных родов
Поскольку ПР – это не заболевание, а скорее «событие», в таком контексте наиболее уместно было бы заменить термин «диагноз» на термин «идентификация».
В большинстве стран диагностика ПР основана на оценке субъективных клинических данных. Это влечет за собой необоснованную госпитализацию, увеличивает число бесполезных и потенциально вредных вмешательств, увеличивает расходы женщины или государства. Тогда как лишь 40% женщин из всех поступивших с подозрением на ПР, на самом деле могут начать рожать раньше срока.
При поступлении с подозрением на спонтанные ПР важно!
* Перепроверить точный срок беременности – это будет влиять на необходимость проведения соответствующих мероприятий.
* Клинически обосновать диагноз спонтанные ПР: сокращения матки болезненные, чувствительные на протяжение более 30 секунд, наблюдающиеся, по меньшей мере, 4 раза в течение каждых 20 минут; должны быть данные об изменении положения, консистенции, длины и (или) дилатации шейки матки.
Маркеры ПР
Длина шейки матки при цервикометрии
При длине шейки матки более 25 мм истинные роды не характеры. Длина шейки матки 15 мм и менее – высока вероятность истинных родов. Однако, положительная прогностическая ценность маркера всего 29,6% (отрицательная – 95,2), поэтому нужны более точные маркеры.
Фетальный фибронектин
Используется очень давно, но его отрицательная прогностическая ценность не превышает 50%, поэтому он не является достаточным.
Тест Партошур (PartoSure)
Тест, определяющий плацентарный α-микроглобуллин-1 (ПАМГ-1). В норме присутствует только в околоплодных водах в большом количестве. Незадолго до родов обнаруживается в цервикальном канале.
Сравнительный анализ различных методов диагностики ПР (фибронектин, цервикометрия, ПСИФР) и их комбинации показал, что тест Партошур обладает наиболее высокой отрицательной и положительной прогностической ценностью по сравнению с другими.
Суммарно по всем исследованиям, положительная прогностическая ценность теста составляет более 80%, отрицательная – более 92%.
Наиболее информативно использование теста в диапазоне длины шейки матки от 15 до 35 мм.
У пациенток с длиной шейки матки 15 мм и менее, прогностическая значимость теста Партошур (как отрицательная, так и положительная) на ближайшие 7 дней – 100%.
Выводы
Тест Партошур был признан лучшим предиктором ПР и может быть использован в качестве монометода. Обладает большей информативностью по сравнению с цервикометрией и фибронектиновым тестом или их комбинацией.
В сочетании с цервикометрией, наибольшее клиническое значение тест Партошур будет иметь при длине шейки 15-35 мм. Принимая во внимание высокую отрицательную прогностическую ценность теста, при его отрицательном значении и длине шейки 25 мм и более, проведение токолитической и стероидной терапии, не рекомендуется. И, напротив, при положительном значении теста, несмотря на длину шейки, женщина должна быть госпитализирована, поскольку риск ПР в ближайшие 7 дней – 100%.
Преимущества для стационара: уменьшение ненужных госпитализаций и переводов в отделение, сокращение затрат (в повседневной практике на 43%), уменьшение количества медицинских вмешательств, освобождение коек.
Преимущества для женщины: отсутствие ненужных вмешательств, спокойствие, возможность поездок, продолжение работы, меньше нагрузок на семью, простое использование теста.
Диагностический алгоритм ПР
* Клинические признаки ПР: схватки по 30-40 секунд до 8 в час, укорочение шейки матки на 80% и\или дилатация на 1-3 см, изменение шейки матки в течение 2-х часов наблюдения.
* При шейке менее 15 мм – госпитализация, кортикостероиды, токолитики.
* При шейке более 30 мм – наблюдение.
* При шейке 15-30 мм – проведение теста Партошур. При его положительном значении – госпитализация, при отрицательном – наблюдение, не рекомендуются токолитики и стероиды.
Ключевые выводы по ПР
Европейская Ассоциация Перинатальной Медицины пересмотрела руководство по ведению спонтанных ПР и эти выводы будут скоро опубликованы.
* Необходима тщательная идентификация пациенток с истинными ПР.
* Следует принимать во внимание новые факторы риска.
* Тест Партошур и цервикометрия – это лучшие тесты для идентификации истинных ПР или их исключения.
Профилактика ПР
Роды в сроке 20-24 недели является пограничным и в зависимости от массы плода, желания родителей и т.д. их можно классифицировать как поздний выкидыш или ранние преждевременные роды. На этих сроках у врачей есть возможности определиться со стратегией в области профилактики.
Важно выявление факторов риска ПР. В разных странах они варьируют, однако, три фактора неизменны для всех: ПР в анамнезе, многоплодная беременность, короткая шейка матки по данным УЗИ.
Методы профилактики ПР: прогестерон, серкляж, пессарий.
Прогестерон
* Модулирует материнский иммунный ответ.
* Подавляет воспалительные реакции.
* Уменьшает сократимость матки.
* Улучшает маточно-плацентарную циркуляцию.
Прогестерон максимально эффективен у женщин с ПР в анамнезе. При этом, вагинальное введение прогестерона по данным РКИ более эффективно, чем внутримышечное и сопряжено с меньшим количеством побочных эффектов. Риск ПР снижается на 50% при назначении прогестерона со 2-го триместра пациенткам с ПР в анамнезе.
Серкляж
Механизм – закрытие шейки матки при ее безболезненной дилатации. Эффективность данного метода доказана РКИ.
Акушерский пессарий
Эффект зависит от механической способности пессария сгибать шейку назад, слегка вытягивая ее, а также изменяя маточно-цервикальный угол.
По данным первого РКИ по применению цервикального пессария у беременных с короткой шейкой матки были получены положительные результаты. Однако, уже второе РКИ с вовлечением большего числа беременных не обнаружило положительного влияния акушерского пессария на частоту ПР и на перинатальную или неонатальную заболеваемость. Но, стоит отметить, что второе РКИ проводилось без учета некоторых критериев, поэтому для окончательных выводов об эффективности акушерского пессария в предупреждении ПР, необходимо проведение третьего РКИ.
Женщины с одноплодной беременностью, короткой шейкой матки и ПР в анамнезе
В ходе сравнительной оценки различных методов профилактики ПР у беременных групп высокого риска было сделано следующее заключение. «Использование акушерского пессария доктора Арабин в сочетании с прогестероном, в сравнении с циркулярным швом на шейку матки, уменьшает вероятность инфекционных осложнений, кровотечения во время беременности и послеродовом периоде».
Женщины с короткой шейкой при многоплодной беременности
По данным кохрановских исследований при многоплодной беременности отсутствуют доказательства того, что серкляж является эффективным вмешательством для предотвращения ПР и снижения перинатальной смертности или неонатальной заболеваемости.
При использовании вагинального прогестерона, наблюдается его эффективность в снижении неблагоприятного перинатального исхода у женщин с длиной шейки матки 25 и менее. Однако, для подтверждения данных выводов необходимы дальнейшие исследования. При многоплодной беременности доза прогестерона должна в 2-3 раза превышать таковую при одноплодной.
Было проведено исследование по применению акушерского пессария в этих ситуациях, которое показало отсутствие положительного эффекта. Однако, как выяснилось, не все врачи владели правильной техникой введения пессария, а в ряде случаев пессарий вводился слишком поздно, что и отразилось на результатах. Последнее исследование, напротив, показало высокую эффективность акушерского пессария при многоплодной беременности (снижение частоты ПР), если вводить его на ранних сроках.
Выводы по профилактике ПР
* УЗИ скрининг длины шейки матки обязательно всем беременным + маркеры.
* Использование прогестерона, серкляжа или акушерского пессария в зависимости от ситуации.
* Образование врачей и консультирование, повышение качества медицинской помощи.
* Обеспечение доступа к медицинской помощи пациенток (ОМС).
Профилактические инструменты
* Бессимптомным женщинам с укороченной шейкой матки по данным УЗИ, независимо от акушерского анамнеза должна быть предложена прогестероновая терапия в виде вагинальных капсул или геля.
* Женщинам с ПР или поздним абортом во 2 триместре в анамнезе должны быть предложены еженедельные инъекции 17 ОПК (со 2-го триместра) ли ежедневно вагинальный прогестерон на основе оценки соотношения пользы и риска для пациента (17 ОПК приводит к развитию гестационного СД).
*Женщинам с многоплодной беременностью 17 ОПК не предлагать, использовать вагинальный прогестерон, однако, необходимы РКИ для определения оптимальной дозы.
* Женщинам с одноплодной беременностью, короткой шейкой в сроке до 24 недель и ПР в анамнезе, необходимо предлагать выполнение цервикального серкляжа или введение вагинальной формы прогестерона. Оба метода могут предлагаться после обсуждения соотношения преимуществ и риска, а также принятия во внимание предпочтений пациентки.
* На основании имеющихся данных цервикальный серкляж не должен применяться при многоплодной беременности.
* Цервикальный пессарий можно предлагать женщинам с многоплодной беременностью и женщинам с укороченной шейкой матки при одноплодной беременности. Однако, для прояснения противоречивых данных по применению пессария, необходимы дополнительные РКИ.
Вопросы
Используете ли в своей практике индометацин с целью предупреждения преждевременных родов?
Индометацин – это хорошее средство для профилактики ПР, но с учетом большого количества осложнений, его назначение возможно с 20 по 30 неделю беременности в дозе 100 мг в сутки (максимум 200) в течение 3-х дней.
Необходимы ли антибиотики при угрозе ПР? Если да, то какие?
Относительно этого вопросы было проведено множество РКИ, но протоколы были заполнены некорректно, а выбор пациенток не всегда соответствовал требуемым критериям, поэтому сложно однозначно судить о результатах. Самым информативным оказался последний мета-анализ, который продемонстрировал эффективность клиндамицина в профилактике ПР у женщин с бактериальным вагинозом. Но только при применении его до 20 недели беременности.
Первая линия терапия при ПР?
Каждое ЛПУ должно иметь свой протокол. Важно не использовать препараты с большим количеством побочных эффектов и потенциально опасные как для матери, так и для плода. Мы используем биохимические маркеры и измеряем длину шейки матки для оценки угрозы ПР.
При наличии угрозы ПР, в качестве первой линии терапии применяем токолитики – атозибан. Бета-миметики не используем, также, как и блокаторы кальциевых каналов (большое количество побочных эффектов для плода, особенно при рождении в течение 1 дня после этого).
Вторая линия – индометацин (до 30 недели).
Также в качестве первой линии используется бетаметазон для профилактики РДС плода – 12 мг каждые 24 часа, двукратно.
При наличии значительного укорочения и расширения шейки матки, когда присутствует риск рождения ребенка в ближайшее время, вводим сульфат магния с целью нейропротекции плода (4 г в первый час, затем по 1 г в час до 8 г). Это позволяет снизить вероятность развития ДЦП на 40%.
Какой препарат прогестерона вы используете в своей практике и до какого срока гестации?
Мы используем мягкие вагинальные капсулы (утрожестан) в дозе 200 мг, начиная с 10-13 недели до 36 недели у женщин с ПР в анамнезе и\или с короткой шейкой матки. Также назначаем женщинам с угрозой ПР после острого токолиза. Пациенткам с многоплодной беременностью рекомендуем 400 мг в стуки до 35 недели беременности.
До какого срока беременности и в какой дозе можно использовать 17 ОПК?
Во многих европейских странах этот препарат не используется совсем из-за риска внутриутробной гибели плода. В Америке применяется с информированного согласия пациентки. Если пациентка согласна на такой риск, можно назначить с 12 по 35 неделю в дозе 250 мг еженедельно.
Кратность проведения профилактики РДС?
Глюкокортикоиды это сильнодействующие лекарственные средства и применяемая дозировка велика, поэтому злоупотреблять не рекомендуется, поскольку при повышении дозы, возрастает риск микрокрании и сердечно-сосудистых заболеваний у будущего ребенка. Однако, допускается применение дополнительной дозы в 12 мг, если с момента предыдущего введения прошло 7 дней и более.
Эффективно ли увеличение дозы утрожестана до 200-400 мг при укороченной шейке матки?
В нескольких исследованиях не было продемонстрировано повышения эффективности лечения при увеличении дозы утрожестана. Единственное условие, когда можно увеличивать суточную дозу до 600 мг – это первый триместр при ЭКО беременности. Также сейчас идет исследование по эффективности применения 1000 мг утрожестана в сутки при многоплодной беременности.
Используется ли УЗ эластография для оценки шейки матки у женщин из группы риска?
Пока идет исследование и рано говорить о целесообразности применения этого метода.
Как оценивать длину шейку матки у женщин с конизацией шейки в анамнезе? Нужно ли использовать у этой категории пациенток акушерские пессарии?
Конизация и любые другие вмешательства на шейке – это дополнительный риск, однако, необходимо оценивать ее также как и шейку без вмешательств. Использование пессария может улучшить прогноз за счет изменения маточно-цервикального угла, но, это имеет смысл при его введении на ранних сроках – 10-12 недель.
Как назначать прогестерон, если имеет место вагинит?
На время лечения вагинита, терапия проводится перорально, после излечения – вагинально.
До какого срока вы проводите профилактику РДС?
40 РКИ свидетельствуют о том, что глюкокортикоиды работают с 24 по 34 недели, однако, последние когортные исследования говорят о том, что профилактика эффективна с 22 по 37 неделю, и это очень важно, поскольку в некоторых случаях можно столкнуться с РДС и на 35 неделе.
Существуют ли различия в применении дексаметазона и бетаметазона в профилактике РДС?
Существуют небольшие различия, не подтвержденные пока РКИ, в частности бетаметазон лучше предупреждает внутрижелудочковые кровоизлияния. Поэтому мы его применяем. В остальном, различия отсутствуют.
Спасибо! Используете ли Вы одновременно нейропротекцию и токолиз?
ответить